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  TP53被認(rèn)為是“基因組的守護(hù)者”，同時(shí)也是癌癥中最常見的突變基因。 TP53的正常功能是檢測(cè)DNA損傷并防止細(xì)胞將這種損傷傳遞給子細(xì)胞。當(dāng)TP53發(fā)生突變時(shí)，由該基因產(chǎn)生的p53蛋白將不再具有這種保護(hù)功能，結(jié)果可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。在許多癌癥類型中，TP53突變均與較差的預(yù)后相關(guān)，例如疾病復(fù)發(fā)和生存期較短。

  與我們所有的基因一樣，TP53在我們的細(xì)胞中重復(fù)存在。我們從母親那里得到一份，我們從父親那里得到另一份。到目前為止，尚不清楚TP53的一個(gè)或兩個(gè)拷貝是否需要突變以影響癌癥結(jié)果。 最近，Memorial Sloan Kettering研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)針對(duì)骨髓增生異常綜合征（MDS）的血液癌癥的新研究明確回答了這一問題。

  MSK流行病學(xué)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)部門的成員，這項(xiàng)研究的首席科學(xué)家分子遺傳學(xué)家Elli Papaemmanuil說：“我們的研究是第一個(gè)評(píng)估TP53拷貝一到兩個(gè)功能失調(diào)對(duì)癌癥結(jié)果影響的研究。從我們的結(jié)果來看，很明顯，需要同時(shí)喪失兩個(gè)拷貝的功能，才能看到基因組不穩(wěn)定以及MDS的高風(fēng)險(xiǎn)臨床表型�！毕嚓P(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Nature Medicine》雜志上。該研究分析了來自全球各地醫(yī)院的4444名MDS患者的遺傳和臨床數(shù)據(jù)。來自12個(gè)國家/地區(qū)的25個(gè)中心的研究人員參與了這項(xiàng)研究。

  斯坦福大學(xué)MDS中心主任，國家綜合癌癥中心主任Peter Greenberg說：“目前，現(xiàn)有的MDS指南在評(píng)估一個(gè)人的預(yù)后或確定對(duì)該疾病的適當(dāng)治療時(shí)并未考慮TP53等基因組數(shù)據(jù)和其他獲得性突變。”使用新的計(jì)算方法，研究人員發(fā)現(xiàn)大約三分之一的MDS患者只有TP53的一個(gè)突變拷貝。這些患者的預(yù)后與未發(fā)生TP53突變的患者相似，對(duì)治療反應(yīng)良好，疾病進(jìn)展率較低，生存率更高。另一方面，三分之二的TP53突變拷貝的患者的結(jié)局要差得多，包括抗藥性疾病，疾病快速發(fā)展和較低的總生存期。實(shí)際上，研究人員發(fā)現(xiàn)，TP53突變狀態(tài)（該基因的零個(gè)，一個(gè)或兩個(gè)突變拷貝）是預(yù)測(cè)結(jié)果時(shí)最重要的變量。

  Papaemmanuil博士說：“我們的發(fā)現(xiàn)對(duì)MDS患者具有直接的臨床意義�！闭雇�未來，所有MDS患者應(yīng)在診斷時(shí)評(píng)估其TP53的狀態(tài)。”至于為什么要對(duì)TP53產(chǎn)生兩次“打擊”才能看到對(duì)癌癥結(jié)果的影響，該研究的第一作者，帕帕曼紐伊實(shí)驗(yàn)室的博士后科學(xué)家Elsa Bernard推測(cè)，一份正常的拷貝足以提供足夠的保護(hù)，以抵抗DNA損傷。這就解釋了為什么只有一個(gè)突變拷貝與兩個(gè)正�？截惒痪哂谢�因組不穩(wěn)定性或更差的存活率無關(guān)。

  給定癌癥中TP53突變的頻率，這些結(jié)果也為檢驗(yàn)一個(gè)突變與兩個(gè)突變對(duì)其他癌癥的影響提供了依據(jù)。他們還揭示了針對(duì)這些分子差異而專門設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)的需求。

  Papaemmanuil博士說：“隨著癌癥診斷時(shí)分子輪廓分析技術(shù)的日益普及，我們需要進(jìn)行大量的循證研究，以告知如何將這些分子發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為最佳治療策略。”