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Wistar研究所的研究人員和圣母大學(xué)的合作者正在開發(fā)針對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激反應(yīng)途徑的抗癌化合物，這些途徑與多發(fā)性骨髓瘤（MM），慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）和淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)表在最近的《Molecular Cancer Therapeutics》雜志上。

ER是我們細(xì)胞中的重要細(xì)胞器，負(fù)責(zé)監(jiān)督正常條件下蛋白質(zhì)折疊的質(zhì)量控制，并通過激活特定機制和信號傳導(dǎo)途徑（例如IRE-1 / XBP-1途徑）來應(yīng)對在壓力條件下發(fā)現(xiàn)的錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累觸發(fā)一系列事件，使細(xì)胞恢復(fù)正常的生理狀態(tài)。

Wistar教授Chih-Chi Andrew Hu博士的實驗室以及合作者表明，針對ER應(yīng)力信號傳導(dǎo)反應(yīng)是針對各種依賴ER應(yīng)力的B細(xì)胞癌的有效策略發(fā)出信號以在壓力條件下生存。

Wistar Institute和Notre Dame團(tuán)隊正在合作開發(fā)一種新型化合物，以抑制IRE-1蛋白并阻斷IRE-1 / XBP-1途徑的功能，從而促進(jìn)MM和CLL等惡性B細(xì)胞的存活細(xì)胞。 Hu和合作者正在開發(fā)的IRE-1抑制劑在幾種臨床前癌癥模型中已顯示出令人鼓舞的活性。

“我們仔細(xì)比較了許多已發(fā)表的IRE-1 / XBP-1途徑抑制劑與我們自己的抑制劑，表明我們的化合物是靶向這種途徑在惡性B細(xì)胞中最可靠的小分子抑制劑，而我們發(fā)表的許多其他抑制劑被測物的活性低于標(biāo)準(zhǔn)或有不良的脫靶作用�！�

該團(tuán)隊測量了各種抑制劑在試管和細(xì)胞內(nèi)阻斷IRE-1 RNase RNase活性的能力。進(jìn)一步評估了表現(xiàn)最佳的分子對MM，CLL和套細(xì)胞淋巴瘤的細(xì)胞毒性，既可作為單一藥物，也可與PI3K / AKT途徑抑制劑（用作這些惡性腫瘤的靶向療法）聯(lián)合使用。

該小組開發(fā)的兩種抑制劑B-I09和D-F07在較低濃度下表現(xiàn)出最高和最長的抑制活性。

為了提高這些化合物的腫瘤特異性，Hu及其同事利用了腫瘤細(xì)胞的功能。由于腫瘤細(xì)胞通常比正常細(xì)胞產(chǎn)生更高的過氧化氫（H2O2）水平，因此研究人員設(shè)計，合成和測試了用硼酸鹽籠修飾的新型抑制劑，該抑制劑需要高水平的H2O2才能隨后啟動其對IRE-1的抑制活性。

E-F02是B-I09的一種修飾前藥形式，可以被H2O2最佳激活，從而抑制惡性B細(xì)胞中的IRE-1。此外，與誘導(dǎo)細(xì)胞中H 2 O 2產(chǎn)生的化合物組合，其殺傷活性進(jìn)一步增強。通訊作者，Hu實驗室的科學(xué)家Chih-Hang Anthony Tang博士說：“ E-F02的抑制活性可以在體外對癌細(xì)胞進(jìn)行特異性時空控制。下一步是在我們的癌癥小鼠模型中進(jìn)一步對其進(jìn)行體內(nèi)測試�！�

“我們有興趣與生物技術(shù)合作伙伴合作，完成對主要候選藥物的臨床前測試，以便進(jìn)行針對人類CLL和許多其他癌癥（包括實體瘤）的IRE-1 / XBP-1s抑制劑的臨床開發(fā)，從而有一天能夠新的高度特異性和有效的癌癥療法�！�