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  一篇發(fā)表在國際雜志Science Immunology上題為“Regulatory T cell control of systemic immunity and immunotherapy response in liver metastasis”的研究報告中，來自加利福尼亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，癌癥免疫療法或會被肝臟腫瘤特異性地抑制。雖然癌癥免疫療法已經(jīng)成為了一種非常有前途的針對多種不同癌癥的標準治療手段，甚至在某些情況下還能成為一種治愈療法，但其并不是對每個人都有效果，如今研究人員逐漸開始將目光轉(zhuǎn)移到理解其中的原因上了。

  比如，臨床醫(yī)生可能會注意到，當(dāng)癌癥開始從原發(fā)性位點開始轉(zhuǎn)移并在肝臟中形成次級腫瘤時，最初對于諸如檢查點抑制劑等免疫療法藥物反應(yīng)良好的癌癥患者就會對這些療法產(chǎn)生耐受性，檢查點抑制劑諸如能靶向作用PD-1的藥物等；這項研究中，研究人員利用特殊的小鼠模型進行研究來闡明癌癥患者對療法產(chǎn)生耐受性的分子機制。

圖片來源：Lee et al., Sci. Immunol. 5, eaba0759 (2020)

  研究者表示，在聯(lián)合療法中加入第二種類型的檢查點抑制劑或許就能幫助克服癌細胞對療法的耐受性，同時還會顯著增加肝臟轉(zhuǎn)移的癌癥患者接受免疫療法治療的效率。研究者Lee博士表示，肝臟實際上會引發(fā)遠端位點的免疫細胞之間出現(xiàn)差異，更重要的是，肝臟會選擇它的敵人，即它想保護或者不想保護的。癌細胞有時候會通過誘騙宿主機體的免疫系統(tǒng)來躲避檢測，其能夠產(chǎn)生大量諸如PD-L1等蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)會關(guān)閉稱之為調(diào)節(jié)T細胞（Tregs）的細胞，從而減弱其它T細胞攻擊癌癥的能力。有些檢查點抑制劑甚至?xí)�通過抑制PD-L1與T細胞上的PD-1關(guān)閉開關(guān)的集合來中和這種隱藏過程，從而就能促進機體產(chǎn)生抵御癌細胞的正常防御性免疫反應(yīng)。

  肝臟的任務(wù)是直接過濾來自消化系統(tǒng)和機體其它部位的大部分血液，其在調(diào)節(jié)宿主機體免疫系統(tǒng)功能上扮演著非常關(guān)鍵的角色。文章中，科學(xué)家們通過在兩個不同的位置向小鼠機體中植入癌細胞來刺激小鼠機體發(fā)生癌癥轉(zhuǎn)移，首先是在皮膚下，然后是在肝臟或者肺臟部位；研究結(jié)果表明，當(dāng)癌細胞在肝臟中扎根時，其就具有特殊的抑制特性，即能夠利用肝臟的潛能來重新訓(xùn)練宿主的免疫系統(tǒng)，并影響身體遠端的相關(guān)癌癥的免疫反應(yīng)。與在肺部中植入的繼發(fā)性癌細胞的小鼠相比，經(jīng)過抗PD-1療法治療后，繼發(fā)性肝癌小鼠的生存率明顯下降了，而且其機體免疫系統(tǒng)并未學(xué)會識別肝臟腫瘤，尤其是并未識別出植入到小鼠機體皮膚下的相關(guān)腫瘤。

  這種水平的免疫系統(tǒng)分辨率或許就為研究人員提供了一定線索，因為僅有少數(shù)類型的細胞能夠特異性地調(diào)節(jié)宿主機體的免疫系統(tǒng)，包括Tregs，那么肝臟中的腫瘤是否會改變Tregs的反應(yīng)，或者是改變其它T細胞對單獨但相關(guān)的腫瘤的反應(yīng)？通過進行單細胞分析，研究者指出，在攜帶肝臟腫瘤的小鼠機體中，與相關(guān)原發(fā)性腫瘤相關(guān)聯(lián)的T細胞或許并沒有被高度激活，肝臟啊腫瘤會改變Tregs細胞中基因的表達方式，通過這些細胞也改變一系列其它的免疫系統(tǒng)細胞的功能，研究者發(fā)現(xiàn)，患有肝癌和未患肝癌的小鼠機體皮膚腫瘤之間的Tregs的數(shù)量或許并不存在差異，而質(zhì)量上卻存在明顯差異。

  由于肝臟腫瘤會促進Tregs細胞抑制抵御腫瘤的T細胞反應(yīng)，隨后研究人員檢測了兩種藥物是否能覆蓋Tregs的效應(yīng)，首先第一種藥物能阻斷T細胞檢查點抑制劑CTLA-4，其能釋放這些細胞來攻擊癌癥，在20世紀90年代，研究人員對CTLA-4進行了開創(chuàng)性的研究，幫助奠定了其在癌癥免疫療法中的基礎(chǔ)；而第二種藥物則是另外一種抗CTLA-4的化合物，其能直接靶向作用Tregs細胞并剔除其數(shù)量，這兩種藥物都能恢復(fù)抗PD-1療法的效果，然而剔除Tregs的抗CTLA-4藥物或許會更加有效。

  未來研究人員希望能將這種組合性療法應(yīng)用到提前知道的那些對治療反應(yīng)較小的患者群體中；最后研究者Lee表示，我們過去在免疫療法中從未有過這樣的精確性，如果從一開始就使用剔除Tregs的藥物來作為癌細胞肝臟轉(zhuǎn)移患者進行免疫療法的一種補充，或許就能更加有效地治療發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移的癌癥患者了。