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德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心研究人員的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，癌癥中發(fā)現(xiàn)的突變并非隨機(jī)積累，而是以不同的模式發(fā)現(xiàn)。其中基因組的三維結(jié)構(gòu)是導(dǎo)致突變的潛在因素。

研究發(fā)現(xiàn)，由外部因素（例如紫外線或煙草煙霧）引起的突變以及內(nèi)部因素（例如DNA損傷修復(fù)或校對機(jī)制的缺陷）引起的突變實(shí)際上位于基因組的不同區(qū)域。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Nature Genetics》雜志上。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對于理解哪些因素可能導(dǎo)致給定癌癥中的突變以及可能指向新的治療靶點(diǎn)非常重要。

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主要作者Kadir Akdemir博士說：“ DNA在核內(nèi)不是隨機(jī)組織的，我們發(fā)現(xiàn)這種結(jié)構(gòu)與癌細(xì)胞如何積累突變密切相關(guān)。我們知道有某些過程會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生突變，但我們并不總是了解潛在的原因。這些發(fā)現(xiàn)應(yīng)該為我們提供有關(guān)癌癥如何積累突變的線索，也許我們可以利用這種方法靶向并殺死癌細(xì)胞�！�

在細(xì)胞核內(nèi)，DNA與蛋白質(zhì)一起包裝到染色質(zhì)中，染色質(zhì)是組成我們的染色體的高度組織化和緊湊的結(jié)構(gòu)。在這種結(jié)構(gòu)內(nèi)，細(xì)胞中經(jīng)常使用的基因被組織在“活性域”中，而“活性域”更容易獲得。較少使用的那些基因在“非活性域”中類似地組織在一起。

研究人員通過研究42種癌癥類型的3,000對正常組織和腫瘤組織配對樣本的公開全基因組測序數(shù)據(jù)，分析了突變在癌癥的這些活動(dòng)或非活動(dòng)域中分布的頻率更高。

在研究的每種癌癥類型中，非活性結(jié)構(gòu)域攜帶的突變明顯多于活性結(jié)構(gòu)域，這表明突變的積累與基因組的三維組織架構(gòu)密切相關(guān)。

為了證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員專門研究了男性和女性患者的X染色體。女性的兩個(gè)X染色體之一處于失活狀態(tài)。比較兩性之間的X染色體時(shí)，女性的突變比男性多，分布差異明顯，這主要是由失活染色體上的大量突變驅(qū)動(dòng)的。

研究人員知道突變可能是由多種不同的過程引起的，因此他們還研究了外部環(huán)境因素是否導(dǎo)致與細(xì)胞內(nèi)部因素引起的突變方式不同的突變方式。

“我們發(fā)現(xiàn)引起突變的不同原因?qū)е铝思?xì)胞內(nèi)不同的積累模式，” Andy Futreal博士說�！巴庠谝蛩嘏c非活躍區(qū)域突變的富集相關(guān)，而內(nèi)在因素與活躍區(qū)域豐富的富集相關(guān)。這為我們進(jìn)一步了解癌癥突變的根源提供了重要基礎(chǔ)�！�

Akdemir解釋說，了解癌癥相關(guān)突變的原因和分布可能會(huì)有助于開發(fā)新的治療方案，例如針對特定信號(hào)通路的靶向治療或與免疫療法的結(jié)合。