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癌癥的發(fā)生是一項(xiàng)高度復(fù)雜的過程，包括多個基因和信號通路，其在癌癥生長和擴(kuò)散的不同階段會處于上調(diào)或下調(diào)的狀態(tài)，而癌癥中最常發(fā)生改變的就是名為p53和AKT的兩個基因。最近，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上的研究報(bào)告中，來自莫非特癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了TAp63蛋白如何控制RNA分子的水平，從而將其與p53和AKT的活性相聯(lián)系來促進(jìn)癌癥的進(jìn)展。

圖片來源：Pixabay/CC0 Public Domain

p53是癌癥中最容易發(fā)生高度突變的基因，p53的突變會影響名為TAp63的下游蛋白的表達(dá)并阻斷其抗癌活性，最終導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展，同樣地，AKT也是癌癥進(jìn)展的一個重要的介導(dǎo)子，其會控制癌癥的增殖、遷移、侵襲和生存等。此前研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，TAp63或能作為一種腫瘤抑制基因，其活性喪失或會誘發(fā)腫瘤產(chǎn)生和擴(kuò)散，在接下來的研究中，研究人員想通過研究確定TAp63功能缺失誘發(fā)癌癥的分子機(jī)制，從而在治療中劫持這些突變來克服p53的突變，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助研究人員闡明TAp63和lncRNA之間的關(guān)聯(lián)。

這項(xiàng)研究中，研究人員通過多種實(shí)驗(yàn)室研究和小鼠研究發(fā)現(xiàn)，TAp63或能幫助調(diào)節(jié)lncRNA的表達(dá)；他們想確定這些lncRNAs的關(guān)聯(lián)性和功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，lncRNAs能刺激細(xì)胞的遷移和侵入，名為TROLL-2和TROLL-3兩種lncRNAs的高表達(dá)或與乳腺癌的進(jìn)展直接相關(guān)，重要的是，TROLL-2和TROLL-3的下調(diào)會抑制小鼠機(jī)體中多種腫瘤的形成，包括乳腺癌、黑色素瘤和肺癌等。

此外，研究者發(fā)現(xiàn)，TROLL-2和TROLL-3在多種人類轉(zhuǎn)移性癌癥中會高度表達(dá)，這就表明，這些lncRNAs或能作為指示腫瘤進(jìn)展的潛在預(yù)后標(biāo)志物及開發(fā)抗癌療法的潛在靶點(diǎn)；lncRNAs的腫瘤促進(jìn)特性或許依賴于名為WDR26和NOLC1的蛋白，其能進(jìn)出細(xì)胞核并調(diào)節(jié)對細(xì)胞存活至關(guān)重要的細(xì)胞過程。在缺失TAp63活性的癌細(xì)胞中，TROLL-2和TROLL-3能結(jié)合細(xì)胞核中的WDR26，從而抑制其與NOLC1發(fā)生相互作用，并能促進(jìn)WDR26從細(xì)胞核出來進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞質(zhì)中，WDR26能刺激AKT信號通路，從而增加細(xì)胞的遷移和侵襲，并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生進(jìn)展。

揭示多種蛋白和lncRNAs之間復(fù)雜的相互作用或能強(qiáng)調(diào)信號通路中多個關(guān)鍵點(diǎn)，這些關(guān)鍵點(diǎn)或許能作為指示腫瘤進(jìn)展的可靠預(yù)后標(biāo)志物和癌癥治療性靶點(diǎn)，包括TROLL-2、TROLL-3和WDR26，或者這些分子和AKT之間的相互作用。最后研究者Flores表示，本文研究中，我們識別出了通過TAp63調(diào)節(jié)的lncRNAs（TROLLs）所介導(dǎo)的AKT通路激活的關(guān)鍵機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果或能幫助研究人員開發(fā)癌癥進(jìn)展的有效診斷工具，以及新型療法來抵御攜帶TP53改變和PI3K/AKT信號通路過度激活的轉(zhuǎn)移性癌癥。