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近年來，靶向性療法鞏固了其作為癌癥療法的重要工具的地位，這些藥物能被設(shè)計用來阻斷腫瘤細(xì)胞進(jìn)行生長和擴(kuò)散的特殊信號，同時還能夠不損傷正常細(xì)胞的功能。靶向性療法能夠顯著延長患者的生命，但其益處往往只是暫時的，隨著時間的推移，許多癌癥會對療法產(chǎn)生耐藥性并會再次開始生長，目前研究人員并未闡明其中的分子機(jī)制，這顯然會阻礙癌癥真正治療方法的發(fā)展。

日前，一篇刊登在國際雜志Cell Systems上題為“Receptor-Driven ERK Pulses Reconfigure MAPK Signaling and Enable Persistence of Drug-Adapted BRAF-Mutant Melanoma Cells”的研究報告中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了特定的黑色素瘤細(xì)胞如何躲避靶向性療法的攻擊。通過對培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行研究，研究者發(fā)現(xiàn)，藥物療法會留下一群持久的黑色素瘤細(xì)胞生存并因緩慢、短暫的生長信號脈沖而進(jìn)行緩慢的分裂，這種信號由細(xì)胞外部的蛋白所誘發(fā)，能夠?qū)⑸�長途徑重新連接成不受藥物影響的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究結(jié)果或能幫助闡明因細(xì)胞環(huán)境所誘發(fā)的可逆的藥物耐受性機(jī)制，理解環(huán)境的效應(yīng)或許也能幫助設(shè)計出更好的療法和藥物組合來幫助抵御黑色素瘤和其它癌癥。

研究者Peter Sorger說道，預(yù)防或克服藥物耐受性或許是更加有效地利用靶向性抗癌療法所面臨的最大挑戰(zhàn)，癌癥會以多種途徑對藥物產(chǎn)生耐受性，其中一部分主要涉及遺傳改變，而其它途徑則不是，如果我們能夠理解癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制，或許就能克服這種耐藥性。這項研究中，研究人員重點對黑色素瘤進(jìn)行了研究，近乎一半的黑色素瘤都涉及基因BRAF的突變，其能將細(xì)胞信號通路MAPK鎖定在一個始終開啟的位置，從而導(dǎo)致細(xì)胞的失控生長和分裂。目前多種藥物都獲得了FDA的批準(zhǔn)用來阻斷BRAF-MAPK信號的不同組分，該藥物被認(rèn)為是靶向性療法的勝利；其能高效發(fā)揮作用，但癌細(xì)胞的耐藥性仍然會產(chǎn)生。當(dāng)耐藥性發(fā)生時，MAPK通路就會被再度激活，癌細(xì)胞就會開始生長，患者也會經(jīng)歷疾病的復(fù)發(fā)。

圖片來源：Luca Gerosa, Peter Sorger

為了調(diào)查其中的機(jī)制，研究人員利用不同的靶向性療法來治療BRAF突變的黑色素瘤細(xì)胞，當(dāng)暴露于藥物后，存活細(xì)胞的總數(shù)量似乎是恒定的，但當(dāng)追蹤單個細(xì)胞后，研究人員發(fā)現(xiàn)，一些細(xì)胞正在死亡，而其它細(xì)胞則分裂地較為緩慢，這或許就給了研究人員其是一種穩(wěn)定群體的感覺。隨后研究人員隨著時間對癌細(xì)胞進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分癌細(xì)胞都會對抑制其生長的療法產(chǎn)生反應(yīng)，在少數(shù)細(xì)胞中，MAPK的信號依然很活躍，這通常是通過觀察通路中磷酸化的ERK酶類的活性來進(jìn)行衡量的。

研究人員發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞會頻繁地彼此聚集在一起，利用活細(xì)胞成像技術(shù)來創(chuàng)建細(xì)胞活性的電影，研究人員發(fā)現(xiàn)，激活ERK的細(xì)胞絕非罕見，相反，在短短16個小時內(nèi)，大約每4個細(xì)胞中就會有1個細(xì)胞表現(xiàn)出至少一個大約一小時長的ERK脈沖。其它實驗結(jié)果表明，EKF脈沖似乎會發(fā)生在那些暴露于藥物后仍然分裂的細(xì)胞中，這就表明，這種脈沖與細(xì)胞的生存和藥物耐受性相關(guān)。研究者Gerosa指出，所有這些細(xì)胞都會重新激活生長通路，只是時間不同，脈沖時間也很短。

此外，研究者還觀察到，ERK脈沖通常會出現(xiàn)在瀕臨死亡細(xì)胞附近的細(xì)胞中，而且ERK的活性會向外傳播，這就表明，一種由瀕死細(xì)胞所釋放的外部信號或許正在觸發(fā)脈沖。研究者表示，這或許是正常組織用來維持維持細(xì)胞數(shù)量的機(jī)制，這就好像在傷口愈合中一樣；一旦藥物阻斷了致癌信號，細(xì)胞就會建立相應(yīng)的機(jī)制以便死亡細(xì)胞能被新細(xì)胞所代替，不幸的是，這就會使得殺滅腫瘤中的細(xì)胞變得困難。

研究人員通過計算機(jī)建模進(jìn)一步研究了ERK脈沖的機(jī)制，結(jié)果表明，MAPK通路存在兩種不同的配置；其中一種是由BRAF突變所開啟的級聯(lián)信號所驅(qū)動，靶向性的療法能阻斷這種級聯(lián)信號，但同時也會開啟第二種信號配置，后者則是由細(xì)胞表面的受體所開啟，當(dāng)其檢測到多種不同的外部信號因子時，細(xì)胞表面的受體就會被激活。第二種配置對藥物的耐藥性更強(qiáng)，其似乎主要負(fù)責(zé)ERK脈沖。比如，當(dāng)生長因子存在時，細(xì)胞就需要高出100倍濃度的額特定藥物才能夠抑制MAPK的活性，這一劑量在臨床使用中是有毒的。當(dāng)暴露于靶向性藥物后，由于ERK活性的零星脈沖，持久性的細(xì)胞就會進(jìn)行生長并持續(xù)分裂。

這種生長較為緩慢，而且腫瘤生長還需要其它因子，相關(guān)研究結(jié)果表明，持久性的細(xì)胞需要以更快的速度來獲得新型的遺傳突變，或許是這些持久性的細(xì)胞產(chǎn)生的突變最終會再度激活失控的腫瘤生長，當(dāng)然這種假設(shè)還需要后期進(jìn)一步研究驗證。

研究人員指出，他們的研究主要集中于細(xì)胞系中，同時還需要進(jìn)行額外研究來證實ERK脈沖的功能性后果，尤其是是否這種機(jī)制的確會促進(jìn)動物模型（乃至人類）藥物耐受性的產(chǎn)生。重要的是，本文研究結(jié)果揭示了黑色素瘤的新型治療性策略，將多種當(dāng)前的靶向性藥物結(jié)合來完全預(yù)防MAPK信號的再度激活似乎是合乎邏輯的，但卻并不有效，因為在第二種環(huán)境驅(qū)動的配制中，這種藥物的效力可以降低100倍。此外，雖然研究人員可以開發(fā)出新方法來阻斷ERK脈沖并預(yù)防持久性細(xì)胞的出現(xiàn)，MAPK通路則能被正常細(xì)胞用來促進(jìn)其生長。研究人員還需要通過利用諸如研究MAPK信號的計算機(jī)模型等方法來理解持久性細(xì)胞的行為，這或許能作為一種新型框架來深入理解藥物耐受性的額外機(jī)制。

最后研究者Sorger說道，本文研究和其它類似研究的一個顯著的方面就是，在最重要的靶向性療法被FDA批準(zhǔn)的10年后，我們?nèi)匀徊⑽赐耆�理解藥物的作用機(jī)制以及癌細(xì)胞如何對其產(chǎn)生反應(yīng)。癌癥會破壞細(xì)胞中某些最為復(fù)雜且微妙的調(diào)節(jié)性回路，而我們需要對其功能進(jìn)行更多深入的了解，然而通過將對藥物作用的基礎(chǔ)性研究和臨床研究相結(jié)合，未來研究人員或許有望開發(fā)出改善癌癥患者治療預(yù)后的新型策略。