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腫瘤病理學(xué)系的Sophia Ceder和Klas Wiman及其同事與Peter MacCallum癌癥中心，墨爾本大學(xué)，劍橋大學(xué)和Aprea Therapeutics的研究人員一起在《EMBO molecular medicine》雜志上發(fā)表了一項研究，該研究為靶向p53突變的化合物APR-246的機(jī)制提供了新穎的理解。

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所有腫瘤中約有一半攜帶抑癌基因TP53突變，這通常與不良預(yù)后有關(guān)。分子APR-246（Eprenetapopt）是由Wiman及其同事在20年前發(fā)現(xiàn)的，如今已成為靶向突變型p53的臨床上最先進(jìn)的化合物。目前，APR-246正在針對突變型TP53骨髓增生異常綜合癥（MDS）進(jìn)行III期臨床試驗，并對各種適應(yīng)癥進(jìn)行了II期研究。今年早些時候，APR-246因與阿扎胞苷聯(lián)合用于突變TP53 MDS的治療而獲得了FDA突破性療法認(rèn)證。最近還獲得了治療TP53突變的急性髓細(xì)胞性白血�。ˋML）的FDA快速通道認(rèn)證。

該研究調(diào)查了APR-246的多方面作用機(jī)制，以提高治療效果并增進(jìn)我們對APR-246在癌細(xì)胞中藥效學(xué)的了解。 APR-246靶向突變體p53，并且還通過結(jié)合谷胱甘肽（GSH）或抑制抗氧化酶來誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，這是APR-246介導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡的兩種主要機(jī)制。 MQ是APR-246的活性轉(zhuǎn)化產(chǎn)物，它與主要的抗氧化劑GSH形成可逆的結(jié)合物。研究表明，這種復(fù)合物（與GSH結(jié)合的MQ）可以通過多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）外排泵輸出，而阻斷MRP1則將MQ捕獲在癌細(xì)胞內(nèi)。這形成了細(xì)胞內(nèi)藥物儲庫，其可以增強(qiáng)對突變體p53的靶向并破壞細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡。與APR-246組合使用時，阻斷MRP1可以擴(kuò)大治療范圍，并導(dǎo)致癌細(xì)胞系中體外，患者來源的類器官體外離體和異種移植小鼠體內(nèi)明顯的協(xié)同性癌細(xì)胞死亡。

總之，該研究解釋了癌細(xì)胞中APR-246和MQ的動力學(xué)，并指出MRP1在對APR-246的敏感性中起關(guān)鍵作用�？偟膩碚f，我們的研究結(jié)果表明，將APR-246與靶向氧化還原平衡的藥物聯(lián)合治療可能使癌癥治療更加有效。