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德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種稱為NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）的蛋白質(zhì)對(duì)于T細(xì)胞活化引起的代謝活性改變至關(guān)重要，使其成為調(diào)節(jié)T細(xì)胞抗腫瘤活性的關(guān)鍵因素。 今天發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上的臨床前研究表明，提高T細(xì)胞中NIK的活性可能是增強(qiáng)免疫療法（包括T細(xì)胞移植和免疫檢查點(diǎn)阻斷）有效性的有前途的策略。
 

在臨床前的黑色素瘤模型中，研究人員評(píng)估了經(jīng)改造可表達(dá)更高水平NIK的黑色素瘤特異性T細(xì)胞。與對(duì)照組相比，這些T細(xì)胞顯示出更強(qiáng)的腫瘤殺傷能力和改善的存活率，表明增加NIK活性可以提高T細(xì)胞療法的有效性。
 

NIK是一種新型的T細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)劑，其作用非常獨(dú)特。從生物學(xué)上講，NIK活性通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原途徑來穩(wěn)定HK2糖酵解酶，從治療的角度來看，我們能夠通過在這些細(xì)胞中表達(dá)NIK來提高臨床前模型中過繼性T細(xì)胞療法的療效。

T細(xì)胞通常以相對(duì)安靜的狀態(tài)存在，具有較低的能量需求和很少的細(xì)胞分裂。然而，在識(shí)別抗原后，T細(xì)胞開始擴(kuò)增并激活糖酵解代謝途徑，以滿足執(zhí)行其免疫功能所增加的能量需求。這種代謝變化受到免疫檢查點(diǎn)蛋白（例如CTLA-4和PD-1）的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，它們可抑制T細(xì)胞的代謝。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以通過促進(jìn)新陳代謝來增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。此外，T細(xì)胞在被激活后開始產(chǎn)生稱為共刺激分子的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可刺激新陳代謝和免疫反應(yīng)。

研究人員知道NIK蛋白在許多這些共刺激分子的下游起作用，因此尋求更好地了解其在調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能中的作用。在黑色素瘤模型中，NIK丟失導(dǎo)致腫瘤負(fù)擔(dān)增加，腫瘤浸潤性T細(xì)胞減少，這表明NIK在抗腫瘤免疫和T細(xì)胞存活中起著至關(guān)重要的作用。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，NIK通過控制細(xì)胞氧化還原系統(tǒng)，對(duì)于活化T細(xì)胞中的代謝重編程至關(guān)重要。新陳代謝增加會(huì)導(dǎo)致活性氧（ROS）水平升高，從而損害細(xì)胞并刺激蛋白質(zhì)降解。研究人員發(fā)現(xiàn)，NIK維持NADPH氧化還原系統(tǒng)，這是減少ROS積累的重要抗氧化劑機(jī)制。這進(jìn)而導(dǎo)致HK2蛋白的穩(wěn)定，HK2蛋白是糖酵解途徑中的限速酶。

發(fā)現(xiàn)表明，如果沒有NIK，HK2蛋白將不穩(wěn)定，并且會(huì)不斷降解，這就需要NIK來維持T細(xì)胞中HK2的水平，向細(xì)胞中添加更多的NIK可以進(jìn)一步增加HK2的水平，并使糖酵解更加活躍。
將來，他們希望探索其他治療方法，例如可以與其他免疫治療方法（包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑）一道操縱NIK活性的靶向治療。