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一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來自杜克-新加坡國立大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究揭示了Wnt蛋白如何通過搭順風(fēng)車從細(xì)胞工廠到達(dá)細(xì)胞表面，Wnt蛋白在細(xì)胞增殖和分化方面扮演著關(guān)鍵角色，能夠干預(yù)Wnt蛋白運輸?shù)乃幬�，比如研究人員開發(fā)的抗癌藥物ETC-159或能用來治療攜帶過量Wnt信號的疾病，比如癌癥和纖維化等。

研究者David Virshup說道，由于過量的Wnt信號會驅(qū)動癌癥發(fā)生，并抑制宿主免疫力和誘發(fā)纖維化，目前我們非常感興趣研究如何阻斷其運輸通道。Wnts蛋白能從細(xì)胞中發(fā)送信號告知組織和器官其周圍發(fā)生了什么；從海綿、水母再到人類等動物都依賴于Wnt信號來構(gòu)建機(jī)體自身的計劃；在成年人群中，Wnt能夠繼續(xù)控制機(jī)體的功能，包括維持頭毛、腸道和味蕾的功能等，然而與大部分其它細(xì)胞間的信號蛋白不同的，Wnts擁有一種附著在其身上的特殊脂肪酸，正因為這些吸附的脂肪酸，Wnts就需要一種專用的轉(zhuǎn)運蛋白，即Wntless（WLS）。

圖片來源：David M. Virshup

目前研究人員并不清楚WLS蛋白如何在細(xì)胞周圍及細(xì)胞間攜帶脂肪酸修飾的Wnt信號；這項研究中，研究人員利用低溫電鏡技術(shù)確定了由Wntless所攜帶的Wnt蛋白的分子結(jié)構(gòu)；這種技術(shù)或能幫助研究者分析在近原始狀態(tài)下這兩種蛋白的結(jié)構(gòu)，同時并不受傳統(tǒng)電子顯微鏡染色或固定的干擾；研究者Filippo Mancia說道，我們確定了短程信號分子Wnt與WLS所形成的復(fù)合體的結(jié)構(gòu)，這一結(jié)構(gòu)能夠解釋為何這兩種蛋白質(zhì)能形成如此緊密的復(fù)合體，因為他們在這兩種蛋白質(zhì)間觀察到了一個非常大的結(jié)合表面。同時該結(jié)構(gòu)也揭示了當(dāng)與WLS結(jié)合時，吸附到Wnt蛋白上的脂肪酸是如何被膜所保護(hù)的，還能幫助解釋為何諸如WLS等受體對于Wnt從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運如此重要。

這一結(jié)構(gòu)揭示，WLS擁有兩個結(jié)構(gòu)域，即一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個類似古老脂肪酸調(diào)節(jié)子的二級結(jié)構(gòu)域，Wnt脂肪酸尾部能被插入到WLS跨膜結(jié)構(gòu)域的保守腔中。脂肪酸尾部所結(jié)合的跨膜結(jié)構(gòu)域或有望作為一種潛在的藥物靶點，因為其在結(jié)構(gòu)上與GPCRs蛋白有一定的相關(guān)性。研究者Yu Jia說道，令人鼓舞的是，目前我們已經(jīng)擁有了一個能夠阻斷這種特殊相互作用的候選藥物，那就是ETC-159。ETC-159是研究人員自主研發(fā)的抗癌藥物，而Wnt抑制劑則是一種新型的小分子候選藥物，其能靶向作用一系列癌癥，目前其正在進(jìn)行臨床試驗作為一種療法治療結(jié)直腸癌和婦科癌癥。

未來研究人員希望能通過更為深入的研究，基于本文所揭示的復(fù)合體結(jié)構(gòu)更深入詳細(xì)地理解Wnts如何被裝載到WLS上，以及WLS是如何被運送到其受體上的。