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癌癥的特征包括快速的細胞增殖和代謝活動。但這些過程也會導(dǎo)致細胞氧化應(yīng)激的增加，以及細胞死亡風(fēng)險的增加。為了規(guī)避超速生長帶來的負面后果，癌細胞會刺激減少氧化應(yīng)激的途徑來避免細胞死亡。在一項新的研究中，來自美國莫菲特癌癥中心的研究人員報告了一種新發(fā)現(xiàn)的生化途徑，該途徑可以保護癌細胞免受一種叫做鐵死亡（ferroptosis）的細胞死亡。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Cell Metabolism期刊上，論文標(biāo)題為“Non-canonical Glutamate-Cysteine Ligase Activity Protects against Ferroptosis”。

圖片來自Cell Metabolism, 2020, doi:10.1016/j.cmet.2020.12.007

鐵死亡是一種特殊類型的細胞死亡，是由細胞內(nèi)氧化不平衡引起的。鐵死亡會導(dǎo)致細胞膜中的脂質(zhì)分子發(fā)生變化，可以由半胱氨酸饑餓（cysteine starvation，指的是半胱氨酸缺乏）引起。

半胱氨酸是一種氨基酸，是蛋白的組成成分之一，也被身體用于許多重要的生理過程，包括細胞生存、對氧化還原反應(yīng)的調(diào)節(jié)和能量轉(zhuǎn)移。鑒于半胱氨酸在正常過程中起著關(guān)鍵作用，對半胱氨酸進行高度調(diào)控以防止這種氨基酸的過量或不足。

一些不同類型的癌癥過度表達在半胱氨酸調(diào)節(jié)中起重要作用的分子。這表明降低半胱氨酸水平可能會對癌癥生長產(chǎn)生負面影響。事實上，已有研究表明，抑制半胱氨酸攝取或讓癌細胞遭受半 胱氨酸饑餓，可以誘導(dǎo)癌細胞經(jīng)歷細胞死亡。然而，半胱氨酸饑餓刺激的下游過程尚不清楚。在這項新的研究中，這些研究人員進行了一系列的實驗室調(diào)查，以了解半胱氨酸被剝奪后哪些分 子被激活，以及這會如何影響細胞。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細胞可以激活保護自己免受半胱氨酸饑餓導(dǎo)致的細胞死亡的信號通路。當(dāng)他們讓非小細胞肺癌細胞經(jīng)歷半胱氨酸饑餓時，這些癌細胞開始發(fā)生鐵死亡。然而，半胱氨酸饑餓也導(dǎo)致一種名為γ-谷氨酰肽（γ-glutamyl-peptide）的小分子的意外積累，這種小分子可以保護癌細胞免受鐵死亡。他們發(fā)現(xiàn)γ-谷氨酰肽是通過蛋白GCLC的活性合成的。在正常情況 下，GCLC參與了利用半胱氨酸和谷氨酸合成抗氧化劑谷胱甘肽的第一步。 然而，這種新發(fā)現(xiàn)的GCLC活性發(fā)生在半胱氨酸缺乏的情況下，并且對限制谷氨酸積累和這種氧化劑產(chǎn)生很重要。

這些研究人員進一步分析了控制GCLC介導(dǎo)的肽合成的信號機制，發(fā)現(xiàn)GCLC受到蛋白NRF2的調(diào)控。他們發(fā)現(xiàn)，在正常條件下，NRF2調(diào)節(jié)GCLC以產(chǎn)生谷胱甘肽，但在半胱氨酸饑餓的條件下，NRF2調(diào)節(jié)GGLC產(chǎn)生以γ-谷氨酰肽。

論文通訊作者、莫菲特癌癥中心癌癥生理學(xué)系助理成員Gina DeNicola博士說，“眾所周知，NRF2在阻止細胞氧化中起著重要作用，并且在肺癌中經(jīng)常失調(diào)。NRF2阻止鐵死亡的能力對癌癥有重 要意義，特別是肺癌。在肺癌中，通常通過KEAP1和NRF2發(fā)生突變來激活NRF2�！�