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在一項新的研究中，來自美國波士頓大學醫(yī)學院的研究人員鑒定出對發(fā)生全基因組加倍（whole genome doubling, WGD）的腫瘤細胞的生存能力至關重要但是對構(gòu)成人類組織大部分的正常細胞來說卻不是必需的蛋白。相關研究結(jié)果于2021年1月27日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標題為“Whole-genome doubling confers unique genetic vulnerabilities on tumour cells”。

圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-020-03133-3

論文通訊作者、波士頓大學醫(yī)學院的Neil J. Ganem博士說，“利用這些弱點代表了一個非常重要的、目前尚未被開發(fā)的治療干預機會，特別是因為全基因組加倍是許多腫瘤類型的一個顯著特征�！�

絕大多數(shù)人類細胞都是二倍體，這意味著它們擁有每條染色體的兩個拷貝（一個來自父親，另一個來自母親）。存在許多細胞周期控制以確保了這種狀態(tài)在連續(xù)的細胞分裂中得以維持。盡管有這些控制，但還是會發(fā)生錯誤，導致全基因組加倍，即二倍體細胞過渡到四倍體狀態(tài)，即細胞的每條染色體有四個拷貝，而不是兩個。WGD細胞是致癌的，它們對腫瘤產(chǎn)生的貢獻相當大：來自Ganem實驗室的計算分析顯示，大約35%的實體瘤來自于經(jīng)歷過WGD事件的細胞。

雖然WGD賦予了有利于腫瘤形成的特征，但它也給細胞帶來了許多生理壓力。這使得Ganem和他的同事們推測，WGD腫瘤細胞必須獲得特定的基因改變，使得它們能夠忍受基因組含量加倍所帶來的眾多缺陷，因此這些腫瘤細胞可能擁有正常二倍體細胞所不具備的特定依賴性。

這些研究人員利用來自約1萬份原發(fā)性人類癌癥樣本的測序數(shù)據(jù)和近600個癌細胞系的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)WGD會產(chǎn)生伴隨著獨特脆弱性的共同遺傳特征。他們發(fā)現(xiàn)了WGD細胞保持生存能力特別需要的幾個基因，包括KIF18A。KIF18A在正常的二倍體細胞中是非必需的，但在WGD癌細胞中卻變得完全必需。

論文第一作者、Ganem實驗室博士生Ryan Quinton解釋說，“目前，臨床上并沒有報道癌癥患者的WGD狀態(tài)，這是因為它不能為治療方案提供參考。然而，我們的研究表明，WGD癌細胞基于其獨特的細胞生理學，可能對全新的各種治療藥物特別敏感。因此，這些研究結(jié)果可能會驗證將WGD狀態(tài)作為一個新的變量納入未來的個性化醫(yī)療方案�！�

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