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腫瘤抑制基因TP53（編碼的蛋白產(chǎn)物為p53）發(fā)生突變后是最常見的癌癥驅(qū)動(dòng)基因。然而，在發(fā)現(xiàn)p53突變蛋白在癌癥中的關(guān)鍵作用數(shù)十年后的今天，人們?nèi)匀粺o(wú)法獲得靶向它的藥物。雖然有讓發(fā)生突變的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）或BRAF等癌基因編碼的蛋白失活的藥物，但是腫瘤抑制基因編碼的蛋白已經(jīng)通過(guò)突變而失活。通過(guò)使用藥物制劑重新激活這類蛋白是非常具有挑戰(zhàn)性的。因此，人們正在積極尋找新的方法來(lái)靶向這些失活的蛋白，包括TP53編碼的蛋白。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員試圖開發(fā)一種免疫治療方法來(lái)靶向由發(fā)生突變的TP53基因編碼的蛋白。p53是一種細(xì)胞內(nèi)蛋白，主要位于細(xì)胞核內(nèi)，因此傳統(tǒng)的基于抗體的療法無(wú)法達(dá)到。然而，蛋白被蛋白酶體（proteasome）降解成肽，這些肽的一部分可以被人類白細(xì)胞抗原（HLA）呈遞在細(xì)胞表面上。這在原則上使得合適設(shè)計(jì)的蛋白與細(xì)胞表面上的HLA結(jié)合時(shí)，可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)蛋白的肽片段。

密碼子175發(fā)生的精氨酸到組氨酸的替換（R175H）是最常見的TP53突變，也是所有腫瘤抑制基因中最常見的突變。由p53R175H突變衍生出的多肽HMTEVVRHC（突變氨基酸下劃線表示）可以與特定的HLA等位基因（HLA-A*02:01）結(jié)合，從而在細(xì)胞表面上形成一種肽-HLA復(fù)合物。HLA-A*02:01是美國(guó)人群中最常見的HLA-A類型。因此，p53R175H/HLA-A*02:01復(fù)合物是一個(gè)特別有吸引力的治療靶點(diǎn)，是許多癌癥患者共有的。然而，作為一種新抗原（neoantigen），這種肽-HLA復(fù)合物通常以低密度存在于細(xì)胞表面上，要想達(dá)到有意義的治療效果，需要一種有效的治療形式。T細(xì)胞可以在極低數(shù)量的抗原存在下被激活。因此，這些作者試圖產(chǎn)生一種基于T細(xì)胞的療法，通過(guò)一種新開發(fā)的特異性地結(jié)合p53R175H肽-HLA復(fù)合物的抗體將T細(xì)胞與癌細(xì)胞聯(lián)系起來(lái)。

利用一種展示各種抗體可變區(qū)片段的大型噬菌體庫(kù)，這些作者鑒定出H2，它是一種與p53R175H肽-HLA復(fù)合物具有高親和力但不與其野生型對(duì)應(yīng)物結(jié)合的的抗體片段。他們通過(guò)將H2與一種結(jié)合T細(xì)胞表面上的T細(xì)胞受體-CD3復(fù)合物的抗體片段融合在一起，將H2轉(zhuǎn)化為一種基于T細(xì)胞的免疫治療劑---雙特異性單鏈抗體（bispecific single-chain diabody）。這種雙特異性抗體結(jié)合p53R175H肽-HLA復(fù)合物的親和力[解離常數(shù)(Kd)=86 nM]高于T細(xì)胞受體的典型親和力，并重新引導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別表達(dá)這種復(fù)合物的癌細(xì)胞。盡管這種肽-HLA復(fù)合物在細(xì)胞表面上的密度非常低，但正如質(zhì)譜法定量確定的那樣，這種雙特異性抗體有效地激活T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子并殺死靶癌細(xì)胞。這種殺傷取決于同源HLA和特定TP53突變的表達(dá)。這種雙特異性抗體還能使小鼠體內(nèi)的人類異種移植瘤發(fā)生消退，無(wú)論是在腫瘤移植后不久就開始治療，還是在腫瘤已經(jīng)建立好的情況下開始治療。

這種H2抗體片段與p53R175H多肽-HLA復(fù)合物的結(jié)構(gòu)顯示，H2在突變氨基酸（His175）和一個(gè)相鄰氨基酸（Arg174）周圍形成了一個(gè)籠狀結(jié)構(gòu)。這種籠狀結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性為H2高度特異性識(shí)別這種突變肽-HLA復(fù)合物提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

綜上所示，這些作者開發(fā)了一種基于抗體的治療方法，它以高度特異性的方式靶向一種來(lái)自常見TP53突變的新抗原。盡管腫瘤細(xì)胞表面的抗原密度很低，但是它在體外和體內(nèi)都能有效地激活T細(xì)胞和裂解腫瘤細(xì)胞。理論上，這種方法可以用于治療含有其他突變的癌癥，而這些突變很難用常規(guī)手段進(jìn)行靶向。

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