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| Nat Immunol：免疫細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵癌癥靶點(diǎn) | ||||||||||||||||||||||
| [ 來源：轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò) 發(fā)布日期：2021-03-30 09:52:53 責(zé)任編輯： 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
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根據(jù)最近一項(xiàng)研究，密歇根大學(xué)羅杰爾癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞中可能存在治療癌癥的靶點(diǎn)。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Nature Immunology》雜志上，不僅為癌癥免疫學(xué)提供了新的亮點(diǎn)，而且還暗示了與該關(guān)鍵靶點(diǎn)相關(guān)的臨床試驗(yàn)可能不必要地排除了許多患者。  腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，涉及到眾多的基因和信號(hào)通路。大約50%的人類腫瘤中，p53蛋白會(huì)因基因突變、缺失或者異常降解，導(dǎo)致p53抑制腫瘤功能的喪失。在一些腫瘤細(xì)胞中泛素E3連接酶MDM2過度表達(dá)，與p53蛋白結(jié)合并促進(jìn)其泛素化降解，直接降低p53蛋白穩(wěn)定性和活性，幫助腫瘤逃避打 擊�；诖�，以MDM2-p53為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)開發(fā)全新機(jī)制的抗腫瘤藥物，是當(dāng)下全球腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域熱點(diǎn)與重點(diǎn)之一。此外，MDM2 還具有獨(dú)立于p53的致癌活性，針對(duì)靶向MDM2的藥物也在研究開發(fā)中。目前，還沒有批準(zhǔn)針對(duì)靶向MDM2的治療藥物，MDM2的相關(guān)信號(hào)通路在腫瘤免疫學(xué)中仍知之甚少。 盡管目前對(duì)MDM2 和p53信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞中進(jìn)行了廣泛的研究，但是該信號(hào)通路是否調(diào)控CD8+細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫，靶向MDM2和p53信號(hào)通路是否可以改變宿主免疫系統(tǒng)進(jìn)而影響靶向療效，仍不清楚。 科學(xué)家長(zhǎng)期以來一直在尋求開發(fā)能夠破壞p53和Mdm2之間相互作用的藥物，而這種相互作用與控制p53的水平有關(guān)。研究者們認(rèn)為，破壞它們的相互作用將使更多的p53可用于抑制癌癥。然而，這些試驗(yàn)通常排除了具有p53突變的患者，因?yàn)槿狈δ苄詐53意味著癌細(xì)胞內(nèi)部不會(huì)發(fā)生上述相互作用。文章作者，U-M Rogel癌癥中心Zou教授解釋說：“我們希望阻止p53的降解，人們對(duì)此進(jìn)行了多年的努力，但目前仍然沒有任何FDA批準(zhǔn)的藥物。” 在最近這項(xiàng)研究中，作者發(fā)現(xiàn)p53和Mdm2之間的相互作用不僅發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，而且還在免疫細(xì)胞內(nèi)部出現(xiàn)。盡管破壞腫瘤細(xì)胞中的p53-Mdm2相互作用通常是有益的，但U-M團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，如果破壞T細(xì)胞內(nèi)部相同蛋白質(zhì)之間的相互作用會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞中的Mdm2減少，T細(xì)胞將受到功能損害。因此，Mdm2在腫瘤細(xì)胞中是有害的，因?yàn)樗绊懥藀53的功能，但該過程對(duì)T細(xì)胞的功能和存活也很重要，換句話說，T細(xì)胞需要Mdm2的存在。 由于腫瘤免疫療法也需要T細(xì)胞的存在，因此靶向該相互作用能夠增強(qiáng)人體免疫細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)正在進(jìn)行的藥物發(fā)現(xiàn)工作也具有重要意義。 研究表明，在設(shè)計(jì)和篩選候選藥物時(shí)，不僅要考慮腫瘤細(xì)胞，還要考慮T細(xì)胞，盡管腫瘤細(xì)胞中的Mdm2是有害的，但藥物開發(fā)人員需要確保T細(xì)胞中的Mdm2不受影響，否則會(huì)導(dǎo)致不良的臨床結(jié)果。 鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請(qǐng)第一時(shí)間聯(lián)系我們修改或刪除。 | ||||||||||||||||||||||
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