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隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深，人類在癌癥治療領(lǐng)域接連取得重大突破，尤其是以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的癌癥免疫療法的出現(xiàn)，可以說是徹底改變了癌癥治療格局，為癌癥患者帶來了生的希望。然而，有許多癌癥患者卻無法從癌癥免疫療法中受益，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌就是這樣，對癌癥免疫療法難以產(chǎn)生良好的反應(yīng)，因此迫切需要更有效的治療方法。

近日，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）王存玉院士團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Molecular Cell 發(fā)表了一項(xiàng)題為：Targeting KDM4A epigenetically activates tumor-cell-intrinsic immunity by inducing DNA replication stress 的研究論文。該研究找到了一種能夠在頭頸癌中起關(guān)鍵作用的酶KDM4A，靶向抑制這種酶，能夠通過加重鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的復(fù)制壓力來激活抗腫瘤免疫力，從而改善小鼠模型中的免疫療法并減緩腫瘤的生長，并增強(qiáng)PD-1抑制劑的免疫治療效果。

制定激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)在免疫反應(yīng)的策略，利用腫瘤易感性對改善腫瘤免疫療法至關(guān)重要。KDM4A作為組蛋白H3第9位賴氨酸三甲基化（H3K9me3）脫甲基酶，之前已有研究發(fā)現(xiàn)其在鱗狀細(xì)胞癌的生長和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。由于KDM4A的過度表達(dá)會促進(jìn)與癌細(xì)胞復(fù)制相關(guān)的基因表達(dá)以及癌細(xì)胞在頭頸癌的擴(kuò)散，因此王存玉團(tuán)隊(duì)專注于KDM4A在頭頸癌中作用和機(jī)制的研究。因?yàn)橐呀?jīng)知道KDM4A基因在癌細(xì)胞的復(fù)制和擴(kuò)散中起關(guān)鍵作用，因此王存玉團(tuán)隊(duì)將研究重點(diǎn)放在了抑制KDM4A基因上，以確定是否會出現(xiàn)相反的的結(jié)果。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了KDM4A基因敲除小鼠模型，通過該模型，研究團(tuán)隊(duì)觀察到鱗狀細(xì)胞癌顯著減少，并且癌轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)的情況也更少。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，KDM4A的敲除還導(dǎo)致抗感染T細(xì)胞的募集和激活，從而殺死癌細(xì)胞并刺激固有的腫瘤免疫力。

然后，研究團(tuán)隊(duì)在另一組小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，敲除KDM4A基因后，在使用PD-1抑制劑，能夠進(jìn)一步降低鱗狀細(xì)胞癌的生長和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最后，研究團(tuán)隊(duì)測試了KDM4A的小分子抑制劑能夠提高基于PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該抑制劑特別有助于清除癌癥干細(xì)胞。

這項(xiàng)研究結(jié)果表明，靶向抑制KDM4A，可以通過加重鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中的復(fù)制壓力來激活抗腫瘤免疫力，并增強(qiáng)PD-1抑制劑的免疫治療效果。這項(xiàng)研究為開發(fā)更具KDM4A特異性的抑制劑，開發(fā)更有效的挽救生命的癌癥療法具有重要意義。

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