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實體腫瘤轉(zhuǎn)移與癌癥的高死亡率密切相關(guān)，至今仍然是一項艱巨的挑戰(zhàn)，其中的腦轉(zhuǎn)移與不良預后尤為相關(guān)。人類表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療的進展改善了HER2+乳腺癌患者的病情，然而，這種疾病向腦轉(zhuǎn)移后就非常難控制，因為血腦屏障（BBB）/血腦腫瘤屏障（BTB）使藥物向腦轉(zhuǎn)移瘤的輸送復雜化。但越來越多的證據(jù)表明，腦腫瘤微環(huán)境也是腦轉(zhuǎn)移瘤難治療的一個重要原因。

2021年4月1日，美國麻省總醫(yī)院、麻省理工學院的研究團隊在 Nature Cancer 期刊發(fā)表了題為：Fatty acid synthesis is required for breast cancer brain metastasis 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，當乳腺癌細胞擴散到大腦時，這些癌細胞必須要促進脂肪酸的合成，才能在新環(huán)境中生存，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)脂肪酸合酶（FASN）是抑制乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛在靶標。

在這項研究中，研究團隊探究了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的不同代謝依賴性，以確定腦微環(huán)境如何影響乳腺腫瘤的生長和代謝。通過人類BT474乳腺癌原位移植小鼠模型來模擬人類HER2+ 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征，對植入小鼠乳腺脂肪墊和大腦中的乳腺癌腫瘤進行了代謝物分析、基因表達分析和體內(nèi)13C-葡萄糖示蹤，發(fā)現(xiàn)相對于在乳腺脂肪墊中生長的腫瘤，在腦中生長的乳腺癌顯示出脂肪酸合成的上調(diào)。

在脫脂培養(yǎng)基中培養(yǎng)的乳腺癌細胞顯示葡萄糖脂肪酸合成增強，可能反映了對脂質(zhì)缺乏的預期轉(zhuǎn)錄反應。與標準培養(yǎng)條件相比，乳腺癌細胞在脂質(zhì)耗盡條件下的13C標記棕櫚酸酯同位素分布也發(fā)生了變化，表明當這些細胞缺乏外源性脂質(zhì)時，葡萄糖對乙酰輔酶a的貢獻增加。

為了研究腦組織微環(huán)境中脂質(zhì)可用性的降低是否可以解釋乳腺腫瘤組織13C標記的變化，研究團隊量化了小鼠腦脊液（CSF）和血漿中復合脂質(zhì)的相對豐度，發(fā)現(xiàn)與血漿相比，腦脊液中測定的脂質(zhì)種類水平要低得多，這與人類已知的臨床實驗室值一致，表明與原發(fā)部位相比，大腦微環(huán)境中對脂質(zhì)的獲取減少可以解釋在大腦乳腺腫瘤中觀察到的脂肪酸合成增加。

為了測試不同環(huán)境和組織對脂肪酸合成的需求，研究團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯來敲除乳腺癌細胞中的脂肪酸合酶（FASN），進一步證實了脂肪酸合酶（FASN）表達的減少降低了脂肪酸合成和棕櫚酸酯水平。

綜上所述，這些數(shù)據(jù)證實脂肪酸合酶（FASN）的表達對于脂質(zhì)合成和維持棕櫚酸酯水平是必要的，特別是在沒有外源性脂質(zhì)的環(huán)境中。了解環(huán)境營養(yǎng)水平和哪些營養(yǎng)素限制這些環(huán)境中不同癌癥生長的特征，可以指導針對不同組織部位的癌癥代謝依賴性的治療。脂肪酸合酶（FASN）的遺傳和藥理學效應能抑制腦中的乳腺癌生長，表明脂肪酸合成是大腦乳腺腫瘤生長所必需的，支持脂肪酸合酶（FASN）作為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛在治療靶標。

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