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EZH2是近年表觀遺傳抗腫瘤領(lǐng)域研究的熱門靶點(diǎn)，EZH2的表達(dá)和活性增加是前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要因素，EZH2功能增強(qiáng)的腫瘤常常表現(xiàn)出免疫抑制的腫瘤微環(huán)境和免疫治療抵抗，然而，EZH2介導(dǎo)的前列腺癌對免疫檢查點(diǎn)療法抵抗的表觀遺傳學(xué)機(jī)制尚未得到證實(shí)。

2021年3月22日，美國丹娜-法伯癌癥研究院的研究人員在 Nature Cancer 期刊發(fā)表了題為：EZH2 inhibition activates a dsRNA–STING–interferon stress axis that potentiates response to PD-1 checkpoint blockade in prostate cancer 的研究論文。

該研究表明，抑制EZH2能夠降低前列腺癌對免疫檢查點(diǎn)療法的抵抗力。提示了EZH2抑制劑+免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法，可增加前列腺癌免疫治療效果，可作為一種有前景的治療方案。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)探究了EZH2功能缺失對前列腺癌細(xì)胞激活和PD-1治療抗性的影響，以確定EZH2介導(dǎo)的前列腺癌對免疫檢查點(diǎn)療法抵抗的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用從表達(dá)致癌基因cMYC、EZH2等位基因和由前列腺特異性抗原（PSA）啟動子驅(qū)動的可誘導(dǎo)Cre重組酶（EMC小鼠）的基因工程前列腺癌小鼠模型（GEMM）中提取的三維腫瘤類器官，通過RNA seq、ImageStream流式細(xì)胞術(shù)發(fā)現(xiàn)EZH2負(fù)性調(diào)節(jié)前列腺癌中I/II型干擾素刺激基因（ISG）。

為了進(jìn)一步了解EZH2抑制ISG的潛在機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)利用公開發(fā)表的前列腺癌患者和細(xì)胞系的染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）數(shù)據(jù)集和遺傳小鼠、細(xì)胞系證明了內(nèi)院逆轉(zhuǎn)錄病毒序列（ERVs）直接下調(diào)EZH2抑制后的ISGs激活以及STING對于上調(diào)對EZH2抑制的抗癌免疫原性至關(guān)重要。

接下來研究團(tuán)隊(duì)使用B6-HiMYC-PCa轉(zhuǎn)基因組織移植小鼠模型，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的EZH2抑制或PD-1治療不顯示抗腫瘤活性，但是聯(lián)合治療產(chǎn)生了顯著的治療效果，體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)證明了EZH2活性的抑制導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的顯著喪失，這依賴于腫瘤細(xì)胞PD-L1的上調(diào)。

總的來說，通過化學(xué)方法或遺傳學(xué)方法抑制腫瘤細(xì)胞中的EZH2，會抑制細(xì)胞內(nèi)源性dsRNA，導(dǎo)致STING-ISG反應(yīng)增強(qiáng)，免疫細(xì)胞活化和對PD-1阻斷的敏感性。這些發(fā)現(xiàn)為前列腺癌的免疫治療提供了實(shí)質(zhì)性的見解，并提出了EZH2活性對患者分層的可能性，為開發(fā)EZH2抑制劑作為增強(qiáng)前列腺癌對免疫檢查點(diǎn)免疫治療反應(yīng)的治療策略提供了理論依據(jù)。

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