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放射治療能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的死亡。死亡的腫瘤細(xì)胞能夠進(jìn)一步調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的天然免疫通路，從而調(diào)節(jié)抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)。炎性小體通路，作為機(jī)體抵御外源微生物感染的重要的天然免疫反應(yīng)屏障，其可以通過(guò)多種炎性小體模式受體識(shí)別并響應(yīng)不同的刺激因子。其中，AIM2炎性小體能夠響應(yīng)細(xì)胞質(zhì)中聚集的dsDNA，而NLRP3能夠更廣泛的識(shí)別多種胞外和胞內(nèi)的刺激因子，進(jìn)而通過(guò)激活Caspase 1 （CASP1）而促進(jìn)兩種促炎因子（IL-1β和IL-18）的活化和釋放，并促進(jìn)細(xì)胞焦亡。而迄今為止，炎性小體對(duì)腫瘤放療的調(diào)控作用還未有報(bào)道。值得一提的是，傅陽(yáng)心教授團(tuán)隊(duì)的前期研究結(jié)果表明，放射治療能夠促進(jìn)樹(shù)突細(xì)胞中dsDNA的聚集，從而活化cGAS-STING信號(hào)通路介導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)放療誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)而CASP1介導(dǎo)的炎性小體通路被發(fā)現(xiàn)在病毒時(shí)能夠抑制cGAS-STING信號(hào)的活化，從而降低I型干擾素介導(dǎo)的抗病毒效應(yīng)。因此，CASP1介導(dǎo)的炎性小體與cGAS-STING通路對(duì)腫瘤放射治療的影響有待于更深入的研究。

2021年5月7日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的傅陽(yáng)心團(tuán)隊(duì)和Hasan Zaki在Science Immunology上發(fā)表題為T(mén)he AIM2 and NLRP3 inflammasomes trigger IL-1–mediated antitumor effects during radiation 研究論文（第一作者韓傳輝博士，Victoria Godfrey1）。研究論文進(jìn)一步解析了放療中炎癥小體介導(dǎo)的IL-1抗腫瘤通路。

作者首先發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在Casp1-/-小鼠上增殖緩慢；然而腫瘤細(xì)胞在Casp1-/-小鼠上，較WT小鼠上，卻表現(xiàn)出了顯著的對(duì)放療的耐受性。這說(shuō)明CASP1介導(dǎo)的炎性小體通路對(duì)于放療至關(guān)重要。鑒于CASP1對(duì)cGAS-STING通路的抑制效應(yīng)，這表明CASP1介導(dǎo)的炎性小體通路對(duì)放療的調(diào)控作用不依賴于cGAS-STING通路的活化。然而與Casp1-/-小鼠上不同的是，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在Aim2-/-及Nlrp3-/-小鼠上，與野生型小鼠類似，能夠很好地響應(yīng)放射治療。這說(shuō)明CASP1的活化并不依賴于AIM2或者NLRP3單一炎性小體通路。進(jìn)一步機(jī)理研究顯示，放射處理后，腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)分泌胞外囊泡（EV）從而誘導(dǎo)AIM2炎性小體的活化，而EV-free的組分能夠激活NLRP3炎性小體通路，從而共同促進(jìn)了IL-1β的產(chǎn)生。

為揭示AIM2及NLRP3炎性小體對(duì)放療的作用，作者進(jìn)一步構(gòu)建了Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠。作者發(fā)現(xiàn)與Casp1-/-小鼠類似，腫瘤細(xì)胞在Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠上對(duì)放療耐受。這說(shuō)明放射處理激活了AIM2和NLRP3兩種炎性小體，從而促進(jìn)了CASP1的活化。作者隨后對(duì)CASP1的下游分子進(jìn)行了深入的分析，發(fā)現(xiàn)IL-18信號(hào)通路的缺失不影響放療的效果，而IL-1信號(hào)通路的喪失導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放療耐受。這說(shuō)明放療能夠通過(guò)激活A(yù)IM2/NRLP3-CASP1-IL-1信號(hào)通路而促進(jìn)對(duì)腫瘤的殺傷。

為解析IL-1的作用機(jī)制，作者分別構(gòu)建了IL-1R1在T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及樹(shù)突細(xì)胞的條件性刪除小鼠。研究結(jié)果表明，IL-1R1在T細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞上的特異性刪除并不影響放療的控制效果；而樹(shù)突細(xì)胞缺失IL-1R1導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐受放療處理。這說(shuō)明樹(shù)突細(xì)胞的IL-1信號(hào)通路能夠促進(jìn)放療的治療效果。樹(shù)突細(xì)胞作為機(jī)體最重要的抗原呈遞細(xì)胞，其能夠通過(guò)cross-priming作用調(diào)控CD8+T的增殖和活化。前期的研究結(jié)果表明，放療依賴于腫瘤組織中的pre-existing CD8+T 細(xì)胞而非放療后再募集的CD8+T 細(xì)胞。然而Pre-existing CD8+T細(xì)胞如何在高劑量放射處理后拮抗死亡并維持抗腫瘤效應(yīng)的機(jī)制卻依然未知。因此，作者進(jìn)一步探索了樹(shù)突細(xì)胞IL-1信號(hào)通路對(duì)CD8+T在放射處理后的調(diào)控作用。作者發(fā)現(xiàn)，在與CD8+T細(xì)胞共孵育時(shí)，與野生型樹(shù)突細(xì)胞相比，Il1r1-/-樹(shù)突細(xì)胞對(duì)放射處理后的CD8+T細(xì)胞的活化作用顯著降低，并且存活的CD8+T細(xì)胞的數(shù)目也明顯降低。體內(nèi)試驗(yàn)也顯示，在放射處理后Il1r1-/-小鼠的腫瘤組織內(nèi)的pre-existing CD8+T細(xì)胞的數(shù)量明顯降低。這說(shuō)明樹(shù)突細(xì)胞IL-1信號(hào)通路能夠通過(guò)cross-priming的功能促進(jìn)CD8+T細(xì)胞在放射處理后的生存及功能。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)注射IL-1β不僅能夠克服腫瘤細(xì)胞在Casp1-/-及 Aim2-/--Nlrp3-/-小鼠對(duì)放射治療的拮抗性，并且顯著提高了腫瘤細(xì)胞在WT小鼠上對(duì)放療的敏感性。而在Il1r1-/-小鼠及樹(shù)突細(xì)胞IL-1R1條件性刪除小鼠上，IL-1β不能協(xié)同放療。從而進(jìn)一步說(shuō)明了樹(shù)突細(xì)胞IL-1信號(hào)通路對(duì)放療的重要調(diào)控作用。此項(xiàng)工作首次揭示了樹(shù)突細(xì)胞IL-1信號(hào)通路對(duì)于放療后CD8+T的生存和功能的重要作用，從而為臨床治療提出全新的關(guān)注點(diǎn)：如何維持放療后pre-existing CD8+T的生存和活化。

傅陽(yáng)心團(tuán)隊(duì)的韓傳輝博士發(fā)表在Nature Immunology的前期研究揭示，腫瘤細(xì)胞能夠劫持CASP9信號(hào)通路從而抑制放療及免疫治療，并由此提出Caspases抑制劑（Emricasan）聯(lián)合放療及免疫治療的治療策略。然而Emricasan作為Caspases的廣普型抑制劑，其不僅能夠抑制CASP9/8/3/7介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，同時(shí)也能夠抑制CASP1介導(dǎo)的炎性小體信號(hào)通路。而此項(xiàng)工作也指出了Emricasan在與放療及免疫治療協(xié)同作用時(shí)的弊端，為Caspases抑制劑在腫瘤治療中的研究工作提出了重要的基礎(chǔ)支持，為進(jìn)一步完善Emricasan與腫瘤放療的協(xié)同治療策略指明了道路。因此如何規(guī)避Caspases抑制劑對(duì)炎性小體的抑制作用，將值得進(jìn)一步深入研究。

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