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非整倍體是人類乳腺癌癌細胞中的一個顯著特征，在攜帶TP53突變的三陰性乳腺癌（TNBC）患者中尤其普遍。盡管非整倍體的潛在分子機制已在細胞與動物模型中得到闡明，但人們對人類原發(fā)性腫瘤生長過程中染色體重排何時發(fā)生和如何維持的認(rèn)識仍然有限。腫瘤進展是基因突變和染色體畸變隨著時間的推移逐漸累積的結(jié)果，然而，腫瘤進展的另一種模式是間斷拷貝數(shù)進化（PCNE），在腫瘤進化的早期，基因組不穩(wěn)定的短暫爆發(fā)導(dǎo)致了染色體重排。在最初的基因組不穩(wěn)定性爆發(fā)后，是否也存在持續(xù)的拷貝數(shù)進化？ 

間斷拷貝數(shù)進化（PCNE）在三陰性乳腺癌（TNBC）患者中很常見，但無法確定在最初的不穩(wěn)定性爆發(fā)之后，當(dāng)腫瘤細胞經(jīng)歷克隆性進展時，拷貝數(shù)進化是否繼續(xù)演變還未曾可知。由于可測序的細胞數(shù)量有限，以及第一代單細胞DNA測序（scDNA-seq）技術(shù)中廣泛的技術(shù)噪音，解決這一問題面臨著巨大的挑戰(zhàn)。

近日，美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的 Nicholas Navin 團隊等在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Breast tumours maintain a reservoir of subclonal diversity during expansion 的研究論文。在這項研究中，研究團隊開發(fā)了一種新的單細胞DNA測序方法：聲學(xué)細胞標(biāo)記法（ACT）。通過對乳腺癌組織和腫瘤細胞系進行ACT測序，發(fā)現(xiàn)它們由大量的亞克隆組成，而在原發(fā)性腫瘤進展過程中存在一段短暫的基因組不穩(wěn)定期，隨后是持續(xù)的拷貝數(shù)進化，腫瘤細胞重新分化了基因組，并且沒有保留等基因特性，表明三陰性乳腺癌在原發(fā)性腫瘤生長過程中持續(xù)染色體畸變并維持亞克隆多樣性。

聲學(xué)細胞標(biāo)記法（ACT）結(jié)合了單核的熒光激活細胞分選（FACS），標(biāo)簽化和聲學(xué)液體轉(zhuǎn)移（ALT）技術(shù)，以單分子分辨率執(zhí)行高通量scDNA-seq。研究團隊將ACT與之前的單細胞技術(shù)（10X Genomics CNV、直接文庫制備DLP和第一代scDNA-seq）進行了比較，結(jié)果表明ACT的實驗流程、數(shù)據(jù)覆蓋性能和對技術(shù)噪聲的處理均表現(xiàn)最佳。

接下來，研究團隊?wèi)?yīng)用ACT對來自8個三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤的9765個細胞進行測序，ACT數(shù)據(jù)聚類確定了7-22個亞克隆，這些亞克隆在8個腫瘤中被組織成3-5個具有拷貝數(shù)畸變（CNA）的超克隆。

接下來對8個腫瘤和匹配的正常組織進行外顯子組測序和ACT數(shù)據(jù)推斷系統(tǒng)發(fā)生樹以重建原發(fā)腫瘤擴大前后CNAs的演變，發(fā)現(xiàn)大量的CNAs是克隆的，表明所有8個腫瘤在共同祖先后仍在不斷地復(fù)制進化。

接下來對4個三陰性乳腺癌（TNBC）細胞系總共6413個細胞進行了ACT測序和細胞加倍實驗，證明了這些細胞系代表人類TNBC腫瘤的拷貝數(shù)亞結(jié)構(gòu)，并且單個癌細胞在擴增后，即使在相對較短的時間內(nèi)，也不能保持穩(wěn)定的克隆基因型。

綜上所述，該研究開發(fā)了一種新的單細胞DNA測序技術(shù)：聲學(xué)細胞標(biāo)記法（ACT）。ACT是對第一代scDNA-seq方法的重大技術(shù)改進，其技術(shù)性能得到了顯著提高。通過ACT分析發(fā)現(xiàn)人類三陰性乳腺癌（TNBC）腫瘤的拷貝數(shù)亞結(jié)構(gòu)由大量亞克隆，并共享一個共同的進化譜系，一段時間的短暫不穩(wěn)定會產(chǎn)生大量的亞克隆，然后轉(zhuǎn)化為在原發(fā)腫瘤擴大期間持續(xù)存在的持續(xù)拷貝數(shù)進化的基本速率，表明三陰性乳腺癌在原發(fā)性腫瘤生長過程中持續(xù)染色體畸變并維持亞克隆多樣性。

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