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將足夠的抗癌藥物帶入腫瘤通常很困難，而癌細胞對于蛋白質(zhì)營養(yǎng)的強烈需求使得白蛋白成為癌細胞的第一養(yǎng)分，那么將藥物附著于白蛋白中被視為抗腫瘤的極佳策略，因此白蛋白制劑被用于改善腫瘤藥物的遞送。

nab-紫杉醇（nab-PTX）是第一個被美國FDA批準的化療結(jié)合白蛋白制劑，也是銷量第一的納米處方藥物，已成功用于治療高KRAS突變的晚期肺癌和胰腺癌。然而，在臨床試驗中，并不是所有的患者都對nab-PTX有反應，并且?guī)缀鯖]有直接的證據(jù)證明這種白蛋白納米處方策略是如何影響體內(nèi)空間異質(zhì)性腫瘤微環(huán)境（TME）中藥物有效載荷的分布、細胞攝取和活性的。

近日，哈佛醫(yī)學院/麻省總醫(yī)院的研究團隊在 Nature Nanotechnology 期刊上發(fā)表了題為：Therapeutically reprogrammed nutrient signalling enhances nanoparticulate albumin bound drug uptake and efficacy in KRAS-mutant cancer 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，通過重新編程營養(yǎng)信號和增強腫瘤中的巨噬細胞功能可以提高癌細胞對納米顆粒白蛋白結(jié)合藥物的消耗，從而殺死癌細胞。這一發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)增加腫瘤患者對癌癥藥物攝入的療法，從而提高化療的有效性。

首先研究團隊開發(fā)了基于AlexaFluor555標記的白蛋白和熒光紫杉烷有效載荷（SiR-紫杉烷）的雙色成像策略以單細胞分辨率對KRAS突變的非小細胞肺腺癌（NSCLC）和轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌（PDAC）小鼠模型中nab-PTX的傳遞和細胞攝取進行成像，發(fā)現(xiàn)與其他納米制劑不同，nab-PTX在癌細胞中有明顯的聚集。巨噬細胞吞噬與RAS突變癌細胞攝取白蛋白有關(guān)，點狀亞細胞共定位進一步支持通過nab-PTX通過胞飲攝取。使用轉(zhuǎn)基因激酶易位報告基因（ERK-KTR）來監(jiān)測ERK激活，揭示了nab-PTX攝取和ERK活性在細胞水平上的相關(guān)性，使用臨床MEK1/2抑制劑曲美替尼抑制ERK信號傳導可阻斷nab-PTX攝取，表明ERK信號控制癌細胞對nab-PTX的巨噬細胞攝取。

接下來，研究團隊檢查了抑制RAS/RAF/MEK/ERK信號傳導是否會影響體內(nèi)nab-PTX的積累。通過強力霉素戒斷而抑制RAS信號傳導，消除了nab-PTX在腫瘤小鼠模型上的選擇性積累，體外強力霉素戒斷可降低nab-PTX攝取。使用曲美替尼中也觀察到類似的效果。這些結(jié)果表明癌細胞的信號傳導狀態(tài)會嚴重影響nab-PTX的傳遞。

最后研究團隊測試了是否可以通過治療增強nab-PTX攝取以改善療效，靶向篩選顯示IGF1R激酶抑制劑通過模擬葡萄糖剝奪和通過細胞中的營養(yǎng)傳感器AMPK促進巨噬細胞吞噬，從而增強nab-PTX的攝取和功效。

總的來說，該研究顯示了MAPK和營養(yǎng)信號狀態(tài)對nab-PTX作用的潛在影響，通過重新編程營養(yǎng)信號可以增強nab-PTX的攝取和功效。這項研究開發(fā)的基于圖像的實驗技術(shù)可推廣到其他白蛋白結(jié)合藥物，包括白蛋白成分的納米療法、白蛋白結(jié)合前藥、白蛋白融合生物制劑，以及對白蛋白和血漿蛋白結(jié)合具有高內(nèi)在親和力的潛在多種藥物，將有助于了解該機制在其他癌癥類型和藥物組合中的應用。

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