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西他濱，通常在臨床上被用來治療骨髓增生異常綜合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML），地西他濱能激活內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERVs）的轉(zhuǎn)錄，從而就能通過對細(xì)胞中雙鏈RNAs（dsRNAs）作用來誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，然而，ERV dsRNAs的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制目前研究人員并不清楚。

化療藥物地西他濱通常能被用來治療血液癌癥患者，但其反應(yīng)率相對較低，如今，一篇發(fā)表在國際雜志PNAS上題為“Noncanonical immune response to the inhibition of DNA methylation by Staufen1 via stabilization of endogenous retrovirus RNAs”的研究報告中，來自韓國科學(xué)技術(shù)高級研究院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們就揭示了其中的原因，這或?yàn)楹笃陂_發(fā)新型個體化抗癌療法來治療相關(guān)類型的癌癥提供了新的線索和思路。

這篇研究報告中，研究人員識別出了細(xì)胞中特殊的遺傳和分子機(jī)制到底是如何使得化療藥物地西他濱僅對一些患者有效的；相關(guān)研究結(jié)果或能幫助臨床醫(yī)生選擇更加針對不同患者的治療性手段。地西他濱，即達(dá)克金，其能通過修飾機(jī)體DNA從而開啟阻斷癌細(xì)胞生長和復(fù)制的基因表達(dá)來發(fā)揮作用，然而地西他濱的反應(yīng)率較低（僅能使得30%-35%的患者疾病得到改善），這或許就留下了一些謎題，即為何該藥物僅對一部分患者有效，為了闡明其中的原因或機(jī)制，文章中研究人員調(diào)查了參與調(diào)節(jié)該藥物作用效果的分子介導(dǎo)子。

地西他濱能激活內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERVs）的產(chǎn)生，從而就會誘導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，ERVs是一種很久之前將自身的休眠拷貝插入到人類基因組中的病毒；從本質(zhì)上來講，地西他濱能重新激活這些病毒元件并產(chǎn)生dsRNAs，從而讓免疫系統(tǒng)將其視為異物。研究者Yoosik Kim指出，然而，參與該過程的機(jī)制，尤其是這些ERV dsRNAs的產(chǎn)生和運(yùn)輸是如何在細(xì)胞中被調(diào)節(jié)的，研究人員并未進(jìn)行深入研究。因此，為了解釋為何地西他濱在某些患者機(jī)體中發(fā)揮作用，研究人員就調(diào)查了其中的關(guān)鍵分子機(jī)制。

研究人員使用了基于圖像的RNA干擾（RNAi）篩查技術(shù)，這是一種相對較新的技術(shù)，其能促使基因組中的特定基因被敲除或表達(dá)下調(diào)，在培養(yǎng)的細(xì)胞中或活生物體中進(jìn)行的大規(guī)模篩查技術(shù)能幫助調(diào)查不同的基因的功能；此外，研究人員還分析了下調(diào)基因識別ERV dsRNAs的效應(yīng)，這些基因或許參與到了對地西他濱的細(xì)胞反應(yīng)過程中。基于這些初步的篩查結(jié)果，研究人員進(jìn)行了更詳細(xì)的下調(diào)篩查分析，通過篩查，他們識別出了兩個特殊的基因序列，其或參與到了RNA結(jié)合蛋白Staufen1的產(chǎn)生過程中，以及一種并不會產(chǎn)生任何蛋白的RNA序列TINCR的產(chǎn)生過程中，TINCR在幫助機(jī)體對藥物產(chǎn)生反應(yīng)過程中扮演著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)性角色；Staufen1能直接與dsRNAs結(jié)合并與TINCR一起協(xié)同穩(wěn)定這些dsRNAs。

如果患者機(jī)體中不產(chǎn)生足夠的Staufen1和TINCR，隨后dsRNA病毒模擬物就會在免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)它們直線迅速被降解，而且對于癌癥治療而言，這意味著攜帶較低表達(dá)水平序列的患者或許對地西他濱的反應(yīng)較差，實(shí)際上研究人員發(fā)現(xiàn)，Staufen1和TINCR低表達(dá)的MDS/AML患者并不會因地西他濱療法而獲益。文章第一作者Yongsuk Ku說道，如今我們能夠篩選出并不會因療法而獲益的患者并指導(dǎo)這些患者接受不同類型的療法，而這或許是向開發(fā)針對這些患者的特定療法邁出的關(guān)鍵一步。

由于研究人員使用了來自患者骨髓的樣本進(jìn)行研究，下一步他們將會嘗試設(shè)計出新的檢測技術(shù)來識別血樣中的問題，因?yàn)檠�液樣本更容易從病人那里獲取。同時研究人員也計劃調(diào)查是否這種分析是否能擴(kuò)展到除上述血液癌癥之外的實(shí)體瘤患者機(jī)體中。

綜上，本文研究揭示了ERVs的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制，同時還識別出了Stau1-TINCR復(fù)合體或能作為一種潛在的靶點(diǎn)來預(yù)測DNMTis和其它依賴dsRNAs的藥物療效的潛在目標(biāo)。

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