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浙江大學(xué)研究者在Theranostics雜志上發(fā)表了題為"Therapeutic effects of dihydroartemisinin in multiple stages of colitis-associated colorectal cancer"的文章，該研究揭示了雙氫青蒿素在CAC的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中可能是一種有效的藥物，沒(méi)有明顯的副作用，有必要進(jìn)一步將DHA用于CAC的臨床翻譯。

結(jié)直腸癌(Crc)是一種在全球范圍內(nèi)造成高發(fā)病率和高死亡率的惡性腫瘤。自從魯?shù)婪颉ぞS爾肖(Rudolf Virchow)提出炎癥與腫瘤的關(guān)系以來(lái)，炎癥一直與結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。炎癥性腸病(IBD)，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，有可能發(fā)展為結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)直腸癌(CAC)。CAC的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。然而，在大多數(shù)癌癥中，癌癥相關(guān)基因的突變和表觀遺傳修飾與CAC發(fā)病有關(guān)。此外，包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞(包括CD4+和CD8+T細(xì)胞)在內(nèi)的各種免疫細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)與CAC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。在CAC的早期階段，巨噬細(xì)胞分化為M1型，以促進(jìn)炎癥和清除病原體。而在CAC晚期，巨噬細(xì)胞增殖為M2型，抑制了對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)。

由于CAC是一個(gè)從炎癥到癌癥的循序漸進(jìn)的過(guò)程，因此CAC的預(yù)防占有至關(guān)重要的地位。目前IBD的治療選擇包括非生物治療和生物治療，如5-氨基水楊酸(5-ASA)、類(lèi)固醇和抗腫瘤壞死因子(TNF)藥物等。一旦發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，應(yīng)考慮全結(jié)腸切除術(shù)。由于這些治療方法的療效有限且副作用不斷涌現(xiàn)，應(yīng)開(kāi)發(fā)出同時(shí)具有治療早期炎癥和晚期腫瘤的潛在治療潛力的替代藥物。

青蒿素是1971年由我國(guó)科學(xué)家屠呦呦發(fā)現(xiàn)的，并被授予2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。雙氫青蒿素(DHA)是青蒿素類(lèi)化合物的活性代謝物，是青蒿素的衍生物。DHA有效對(duì)抗炎癥反應(yīng)和癌癥發(fā)展，并在全球范圍內(nèi)用作抗瘧疾藥物，對(duì)其他自身免疫性疾病發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，包括多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。研究表明，DHA可通過(guò)抑制TLR4/IRF/IFN途徑抑制LPS誘導(dǎo)的狼瘡MRL/LPR小鼠脾細(xì)胞增殖。嚴(yán)等人。最近建立了惡唑酮(OXA)和2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型，以評(píng)價(jià)DHA對(duì)IBD的治療作用。他們發(fā)現(xiàn)DHA通過(guò)調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞/T調(diào)節(jié)細(xì)胞平衡來(lái)改善結(jié)腸炎癥狀。在結(jié)腸炎治療過(guò)程中，DHA調(diào)節(jié)PI3K/AKT和NF-κB信號(hào)通路。此外，據(jù)報(bào)道，DHA通過(guò)多種機(jī)制，包括凋亡、細(xì)胞遷移抑制、鐵下垂和細(xì)胞周期阻滯，在各種癌癥中顯示出抗腫瘤作用，包括卵巢癌、胃癌、肝癌和其他實(shí)體瘤。此外，DHA是化療和免疫治療的有效增強(qiáng)劑。有研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑、DHA和PD-1抗體的組合對(duì)ROS的產(chǎn)生有很強(qiáng)的協(xié)同作用，并激活了對(duì)結(jié)直腸癌的免疫反應(yīng)。

然而，DHA對(duì)CAC進(jìn)展的療效尚不確定。因此，作者構(gòu)建了一個(gè)CAC模型來(lái)確定DHA在炎癥和腫瘤發(fā)生中的作用。作者發(fā)現(xiàn)DHA通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中的TLR4信號(hào)通路，降低了CAC早期的炎癥反應(yīng)。此外，DHA還促進(jìn)了CAC晚期結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。

總之，口服DHA通過(guò)在早期抑制巨噬細(xì)胞相關(guān)的炎癥反應(yīng)和在晚期抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)來(lái)抑制CAC的發(fā)展。DHA是治療CAC不同階段的一種安全有效的藥物。

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