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SWI/SNF復(fù)合物介導(dǎo)ATP依賴的染色質(zhì)重塑過(guò)程是調(diào)控基因表達(dá)的重要方式，先前研究證明該復(fù)合物發(fā)生突變與腫瘤形成相關(guān)，因此SWI/SNF作為癌癥治療的靶點(diǎn)被廣泛關(guān)注。SWI/SNF復(fù)合體包含三個(gè)成員——CBAF，PBAF以GBAF (ncBAF) 【3】。SS18是SWI/SNF復(fù)合物的組成部分，存在于CBAF和GBAF中。之前的研究顯示，滑膜肉瘤中SS18-SSX競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合野生型SS18從而影響抑癌基因SMARCB1蛋白參與到CBAF中進(jìn)而導(dǎo)致其發(fā)生降解，而這種包含SS18-SSX的CBAF復(fù)合物參與癌基因表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生【4】。近期多篇研究報(bào)道顯示，靶向GBAF特異的組成成分BRD9可以起到抑制滑膜肉瘤細(xì)胞活性【5,6】。然而，SS18-SSX是否結(jié)合到GBAF中并參與癌癥形成，尚未研究清楚。

2021年6月2日，美國(guó)猶他大學(xué)Huntsman癌癥研究中心Kevin B. Jones團(tuán)隊(duì)和 Bradley R. Cairns團(tuán)隊(duì)（李金秀博士為第一作者）合作在 Cancer Discovery上發(fā)表文章A role for SMARCB1 in synovial sarcomagenesis reveals that SS18-SSX induces canonical BAF destruction，利用小鼠模型揭示SS18-SSX與SMARCB1蛋白共同存在于CABF復(fù)合體中并且SS18-SSX結(jié)合導(dǎo)致CBAF降解，從而導(dǎo)致滑膜肉瘤細(xì)胞中PBAF和GBAF比重增加，為治療該疾病提供新的思路。

該研究通過(guò)在小鼠腿部特異性表達(dá)人的SS18-SSX基因建立小鼠滑膜肉瘤模型，同時(shí)建立了條件性敲除SMARCB1基因的小鼠模型，并通過(guò)病理切片，RNA-seq和ChIP-seq證明條件性敲除SMARCB1小鼠形成的腫瘤無(wú)論是病理角度還是基因表達(dá)模式上都不同于SS18-SSX引起的滑膜肉瘤。當(dāng)在條件性敲除SMARCB1小鼠中表達(dá)SS18-SSX時(shí)會(huì)導(dǎo)致更加惡性腫瘤發(fā)生，并且更傾向發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，說(shuō)明SMARCB1在滑膜肉瘤癌癥發(fā)生中起決定性作用。隨后他們?cè)诨�膜肉瘤�?xì)胞系中進(jìn)行IP配合梯度密度離心以及體外重組表達(dá)CBAF復(fù)合物的方法證明SS18-SSX與SMARCB1同時(shí)存在于CBAF復(fù)合物中，進(jìn)一步證明了SMARCB1在SS18-SSX存在的CBAF復(fù)合物中行使作用，從而影響滑膜肉瘤癌癥發(fā)生。

CBAF是SWI/SNF中豐度最高的復(fù)合物，但該研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于其他癌癥細(xì)胞系，滑膜肉瘤細(xì)胞系以及小鼠滑膜肉瘤組織中CBAF復(fù)合物比例降低，PBAF和GBAF作為主要的SWI/SNF復(fù)合物存在。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，體外過(guò)表達(dá)SS18-SSX導(dǎo)致CBAF相關(guān)蛋白下調(diào)，而在滑膜肉瘤細(xì)胞系中抑制SS18-SSX的表達(dá)能夠恢復(fù)CBAF特異蛋白水平，證明SS18-SSX結(jié)合導(dǎo)致CBAF復(fù)合物降解。該研究闡述了滑膜肉瘤形成機(jī)制，為該疾病治療提供新的方向。

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