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肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥是嚴重的全球問題，盡管公共衛(wèi)生舉措不斷增加，肥胖率仍在持續(xù)上升。因此，迫切需要確定影響肥胖的相關(guān)途徑。最近的研究表明，免疫系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)脂肪組織及其代謝功能，2型免疫細胞，如2型先天淋巴細胞 (type 2 innate lymphoid cells, ILC2) 和嗜酸性粒細胞，可促進脂肪米色化從而提高代謝率，而Treg細胞可促進胰島素敏感性，預防II型糖尿病。胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素(Thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 是一種上皮細胞細胞因子，在皮膚、肺和腸道等屏障部位表達。TSLP 已被證明可以作為2型免疫細胞的激活劑并能夠增加全身性Treg細胞水平，因此，是否可以假設(shè)TSLP可以通過上述途徑來對抗肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥？

近日，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院的Taku Kambayashi團隊在Science雜志上發(fā)表了一篇題為Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion 的文章，研究表明TSLP能誘導皮膚T細胞遷移和增加皮脂分泌而引起白色脂肪的選擇性損失，從而防止肥胖、改善葡萄糖代謝并減輕非酒精性脂肪性肝炎。此外，研究強調(diào)了TSLP和T細胞在穩(wěn)態(tài)條件下調(diào)節(jié)皮脂生成和皮膚抗菌肽表達中的作用，突出了適應性免疫系統(tǒng)在維持皮膚屏障功能方面的意外功能。

首先，作者通過對進行高脂飲食（HFD）的小鼠注射在肝臟中表達的TSLP-AAV來測試TSLP對肥胖的影響。與對照組相比，TSLP-AAV小鼠表現(xiàn)出四周時的體重減輕，且在肥胖小鼠的基礎(chǔ)上繼續(xù)喂食HFD并給予TSLP-AAV后也表現(xiàn)出體重減輕、內(nèi)臟脂肪量減少，以及代謝參數(shù)的改善，提示TSLP 不僅可以預防而且可以逆轉(zhuǎn)肥胖。此外，注射了TSLP-AAV的非酒精性脂肪性肝病模型小鼠的肝臟TG水平、肝纖維化程度、以及血清ALT水平均明顯降低。有趣的是，這些小鼠僅顯示出白色脂肪組織（WAT）的顯著減少，而棕色脂肪組織和肌肉含量并沒有受到影響，且WAT的損失程度以劑量依賴性的方式與血清中TSLP的水平相關(guān)。這些結(jié)果均支持TSLP在預防肥胖及相關(guān)并發(fā)癥中的作用。

考慮到TSLP本身是一種過敏性炎癥介質(zhì)，會引起多個器官中多種免疫細胞類型的激活，那么在對抗肥胖的同時，TSLP-AAV是否會誘導各種組織出現(xiàn)炎癥損傷呢？雖然如預期各組織尤其是肺和肝臟發(fā)生了免疫細胞浸潤，但組織學結(jié)構(gòu)基本保持完整，腎臟中也沒有觀察到免疫復合物的沉積。那么究竟是哪種細胞負責介導TSLP誘導的WAT損失呢？作者首先測試TSLP是否通過造血（輻射敏感）或非造血（輻射抗性）細胞中的TSLPR信號傳導導致WAT損失。為此，作者構(gòu)建了三種類型的骨髓（BM）嵌合小鼠，并在BM重建后給予TSLP-AAV及對照-AAV。在證實了上述效應是由造血細胞中的TSLPR信號介導的之后，作者向缺乏不同免疫細胞類型的各種正常飲食的小鼠施用TSLP-AAV及control-AAV，發(fā)現(xiàn)T細胞的缺失會阻斷TSLP誘導的WAT損失。

需要注意的是，WAT的損失并非由于熱量攝入減少，但通過測量耗氧率、二氧化碳產(chǎn)生量等指標，也并未發(fā)現(xiàn)代謝率增加的證據(jù)。那么這些損失的WAT到哪里去了呢？作者觀察到，注射TSLP-AAV 的小鼠毛發(fā)越來越油膩，為了鑒定這種含油物質(zhì)，作者提取了毛發(fā)脂質(zhì)并進行色譜分析。其中，一種皮脂特異性脂質(zhì)——蠟酯的增加表明給予TSLP的小鼠皮脂分泌增加（圖1）。皮脂釋放是通過全分泌發(fā)生的，在這個過程中，皮脂細胞經(jīng)歷程序性細胞死亡并將其細胞內(nèi)內(nèi)容物釋放到毛囊中。通過對基底細胞標志物Krt5和成熟皮脂細胞Krt79的檢測，提示TSLP似乎通過增加全分泌來增強皮脂腺內(nèi)皮脂細胞的更新。如果給asebia小鼠（一種皮脂腺發(fā)育不全的小鼠品系）注射TSLP-AAV，則幾乎沒有損失WAT，表明皮脂分泌對于TSLP驅(qū)動的脂肪損失是必要的。

有趣的是，作者發(fā)現(xiàn)注射了TSLP-AAV小鼠血清中血清游離脂肪酸或TG不增反減，說明小鼠的脂肪流失并非由于脂肪直接分解引起的，而可能是由“拉動機制”驅(qū)動的，即皮脂細胞主動消耗血脂，進而誘導脂肪分解補充血脂，而前者速度快于后者，最終降低了血清脂質(zhì)水平。同時，作者還發(fā)現(xiàn)CD4+和CD8+T細胞聚集在皮脂腺內(nèi)或周圍，若通過抑制劑阻撓T細胞的遷移則會影響TSLP誘導的脂肪損失和皮脂分泌現(xiàn)象。皮脂還包含β-防御素和其他AMP等物質(zhì)，而這些構(gòu)成了皮膚的重要的物理和免疫保護屏障，因此，也再次強調(diào)了T細胞和TSLP在促進皮脂屏障功能方面的作用。 

最后，作者想知道上述發(fā)現(xiàn)是否也同樣適用于人類？作者對數(shù)據(jù)集中TSLP和一組皮脂腺相關(guān)基因進行匹配發(fā)現(xiàn)，TSLP 表達與健康人類皮膚中的皮脂腺基因表達顯著正相關(guān)，提示TSLP 的生理水平也可能控制人體穩(wěn)態(tài)皮脂的產(chǎn)生�？偟膩碚f，這項研究結(jié)果支持一個模型，TSLP過表達通過誘導皮膚T細胞遷移和增加皮脂分泌過多而導致 WAT 損失，并通過皮脂分泌揭示適應性免疫在皮膚屏障功能中的作用。 

針對這項研究，盡管人類皮脂腺的全功能體外模型仍有待生成，但最近開發(fā)的用于脂肪組織和皮脂腺的類器官和微流控芯片系統(tǒng)可能有助于評估這項研究所提出的TSLP在人類中發(fā)揮的類似作用，同時存在“療效”和“安全性”兩個問題：1，通過增加皮脂分泌來預防或治療肥胖癥，但是否能應用于人類還具有許多不確定性，包括人與小鼠皮脂腺和皮脂成分的差異，以及肥胖的復雜病因；2，雖然TSLP的過表達在小鼠中未引起強烈的全身炎癥反應，但人和小鼠的免疫反應可能存在很大不同，且大量皮脂分泌的影響也不可預測，例如毛孔堵塞可能會引起皮脂囊炎癥反應等。因此，TSLP作為肥胖療法的還是具有很大的挑戰(zhàn)性的。

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