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端粒是由非編碼DNA組成的染色體末端。當(dāng)正常細(xì)胞分裂時(shí)，它們的端粒會變短，直到細(xì)胞不能再分裂。然而，癌細(xì)胞可以保持其端粒的長度，通過激活兩種過程---端粒酶或端粒延伸替代（alternative lengthening of telomeres, ALT）通路---中的一種來無限期地延長其壽命。

在一項(xiàng)新的研究中，來自美國凱斯西儲大學(xué)和克利夫蘭診所的研究人員確定了端粒調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲性和生存的新方式，使它們成為用來殺死癌癥的潛在脆弱的治療靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)是他們在研究癌細(xì)胞在疾病發(fā)展和對治療的反應(yīng)過程中如何切換端粒調(diào)節(jié)和維持機(jī)制時(shí)做出的。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“SLX4IP promotes RAP1 SUMOylation by PIAS1 to coordinate telomere maintenance through NF-κB and Notch signaling”。論文通訊作者為凱斯西儲大學(xué)凱斯綜合癌癥中心的William Schiemann教授。

在這項(xiàng)研究中，Schiemann及其團(tuán)隊(duì)描繪了一種調(diào)控ALT的途徑--這一機(jī)制以前并沒有被很好地理解。此外，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這種調(diào)控ALT的機(jī)制不僅監(jiān)視端粒長度，而且還在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)與疾病進(jìn)展、癌癥干細(xì)胞和化療抗性有關(guān)的信號通路。他們的發(fā)現(xiàn)使他們相信有可能靶向這種新途徑來緩解不同的癌癥。

具體而言，這些作者發(fā)現(xiàn)端粒相關(guān)蛋白SLX4IP通過招募E3 SUMO連接酶PIAS1到SLX4復(fù)合物上并激活PIAS1來決定端粒蛋白質(zhì)組的組成。PIAS1將端粒結(jié)合蛋白RAP1進(jìn)行SUMO化修飾，這破壞了它與端粒結(jié)合蛋白TRF2的相互作用，并促進(jìn)了它的核質(zhì)穿梭（nucleocytoplasmic shuttling）。在細(xì)胞質(zhì)中，RAP1與IκB激酶（IKK）結(jié)合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活及其對Jagged-1表達(dá)的誘導(dǎo)，從而促進(jìn)Notch信號傳導(dǎo)和ALT激活。在ALT驅(qū)動的癌癥中，以及在對抗端粒酶療法產(chǎn)生抗性的腫瘤細(xì)胞中，這一途徑可稱為治療靶標(biāo)。這些結(jié)果闡明了SLX4IP依賴的端�？伤苄缘臋C(jī)制，并證明了端粒蛋白在直接協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和端粒維持動態(tài)中的作用。

Schiemann說，“這可能是一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會，以一種基于腫瘤主要維持機(jī)制的方法來治療它，知道當(dāng)它產(chǎn)生抗性并轉(zhuǎn)向另一種維持機(jī)制時(shí)，我們將能夠用高效的治療方法打擊它�！�這可能是一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會，以一種基于腫瘤主要維持機(jī)制的方法來治療腫瘤，知道當(dāng)它們產(chǎn)生耐藥性并轉(zhuǎn)向其他維持機(jī)制時(shí)，我們將能夠用高效的治療打擊它們。

盡管這項(xiàng)研究仍處于實(shí)驗(yàn)室調(diào)查階段，但Schiemann說，在未來，他希望進(jìn)入概念驗(yàn)證的1期臨床試驗(yàn)，以測試患者對這些抑制劑的敏感性。理想情況下，Schiemann說，治療性靶向端粒維持機(jī)制，特別是在輔助治療的情況下，有可能消除疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)。

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