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動物的行為大多遵循日升日落的晝夜節(jié)律，環(huán)境中光照循環(huán)會使動物進食行為產(chǎn)生晝夜節(jié)律變化，有節(jié)律的進食行為則會導致機體暴露與環(huán)境中的微生物或者食物有關的微生物也是有節(jié)律變化的，這也暗示腸道免疫反應也可能受到節(jié)律調(diào)節(jié)。腸道中多種生物學過程也具有生物鐘節(jié)律，其中的腸道微生物群體也參與到這一節(jié)律調(diào)節(jié)中。盡管越來越多的研究在闡述腸道微生物與生物鐘如何相互作用調(diào)節(jié)機體陳代謝，但是對于二者相互作用如何調(diào)節(jié)腸道固有免疫反應卻知之甚少。

2021年7月28日，來自美國德州大學西南醫(yī)學中心的Lora V. Hooper團隊在Cell上發(fā)表了題為The microbiota coordinates diurnal rhythms in innate immunity with the circadian clock 的文章。本文研究發(fā)現(xiàn)生物鐘節(jié)律協(xié)同腸道菌群SFB（segmented filamentous bacteria）通過ILC3-STAT3通路調(diào)節(jié)腸道抗菌蛋白的表達。

作者首先檢測了腸道中抗菌相關蛋白的表達情況。作者發(fā)現(xiàn)REG3G、LCN2、S100A8這些蛋白的表達存在節(jié)律變化，在無菌小鼠中未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。REG3G在無菌小鼠中表達低于有菌小鼠，而且無節(jié)律變化。而其他的固有免疫相關基因如溶菌酶、NOS2、Muc2則無節(jié)律變化。為了鑒定出與此相關的微生物種類，作者用掃描電鏡檢測腸道中細菌。發(fā)現(xiàn)小鼠小腸中主要為分節(jié)絲狀菌（segmented filamentous morphology）。SFB是一種革蘭氏陽性菌，定植于人、非人靈長類以及嚙齒動物腸道中。

接下來作者使用來自兩個供應商的小鼠：SFB+小鼠來自 Taconic Farms；SFB-小鼠來自Jackson lab。REG3G在SFB+小鼠中的表達是由節(jié)律的，而不是在SFB-小鼠中。掃描電鏡也發(fā)現(xiàn)SFB對于小腸表面的附著也是存在節(jié)律的，附著的峰值與REG3G的表達峰值吻合，而SFB在粘液中的總豐度是不變的。在SFB-小鼠中定植SFB或者無菌小鼠中定植SFB，REG3G等抗菌蛋白的表達增加并出現(xiàn)節(jié)律變化。作者用REG3G-/-的小鼠驗證了并非REG3G的表達變化驅(qū)使了SFB的附著節(jié)律。鑒于REG3G會限制粘液中的細菌定植，作者檢測粘液中的細菌總體豐度發(fā)現(xiàn)粘液中細菌的密度與REG3G的表達呈負相關。在REG3G-/-小鼠以及SFB-小鼠中則未觀察到這一現(xiàn)象。

先前研究表明REG3G的表達需要TLRs和MYD88。髓系細胞TLR-MYD88信號促進IL23產(chǎn)生，從而驅(qū)動ILC3表達IL22，IL22激活上皮細胞STAT3促進REG3G表達。而已有研究表明SFB的附著會促進ICL3-STAT3激活，刺激腸道上皮細胞表達REG3G。作者發(fā)現(xiàn)腸道上皮細胞中的MYD88不影響REG3G的節(jié)律表達，而CD11c+髓系細胞中的MYD88是REG3G的節(jié)律表達所必需的。

為了探索ILC3在REG3G節(jié)律表達中的作用，作者用Rorc缺失小鼠進行實驗，發(fā)現(xiàn)REG3G的表達會降低，這一結(jié)果支持IL22在驅(qū)動REG3G節(jié)律表達中具有重要作用。而在缺乏成熟B和T細胞的Rag1缺失小鼠中REG3G表達未受到影響。這也表明不是Th17 和gdT，而是ILC3在驅(qū)動REG3G節(jié)律表達中具有重要作用。作者又利用腸道上皮細胞特異性敲除STAT3的小鼠檢測發(fā)現(xiàn)，REG3G S100A8和LCN2的節(jié)律表達都受到破壞。但是SFB的粘附在此小鼠中并未受到影響。進一步檢測發(fā)現(xiàn)在SFB+小鼠腸道中IL23 和IL22以及腸道上皮中STAT3的表達和激活都受到節(jié)律調(diào)節(jié)。作者接下來用Rev-erba-/-小鼠和Clock△19/△19小鼠發(fā)現(xiàn)SFB 附著以及STAT3激活水平和REG3G的節(jié)律表達都需要生物鐘來調(diào)控。而且作者發(fā)現(xiàn)喂食對于SFB能夠保留在腸道中是必需的。

最后作者檢測了腸道中固有免疫反應的節(jié)律變化與機體抵抗感染之間的關系。作者發(fā)現(xiàn)SFB通過作用于STAT3促進抗菌蛋白的節(jié)律表達，促使機體對沙門氏菌感染產(chǎn)生抵抗。

本文闡明了晝夜生物鐘協(xié)調(diào)宿主進食節(jié)律如何影響腸道微生物群以及腸道固有免疫反應，這或許解釋了打破生物鐘以及進食節(jié)律，如慢性睡眠問題或夜晚工作的人，會增加細菌和病毒易感性。

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