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轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥死亡的首因。盡管腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移可能受相同的基因(例如p53,LKB1) 突變所驅(qū)動(dòng)，但是為什么最后的表型卻大相徑庭？這個(gè)問(wèn)題目前還沒(méi)有得到很好的回答。抑癌基因LKB1 (也被稱(chēng)作STK11) 是大多數(shù)腫瘤 (尤其是胰腺癌、卵巢癌和肺癌) 中突變/缺失頻率最高的基因之一。在肺腺癌中，LKB1的缺失不僅會(huì)促進(jìn)原發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)也會(huì)使得腫瘤獲得較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。LKB1最為大家熟知的功能是作為AMPK的激活因子，盡管2017年Ralph J. DeBerardinis課題組報(bào)道了KRAS/LKB1突變的非小細(xì)胞肺癌會(huì)表達(dá)尿素循環(huán)代謝酶CPS1來(lái)增加嘧啶核苷酸的合成進(jìn)而獲得更強(qiáng)的增殖能力，然而，LKB1的突變/缺失是如何增強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力目前并不清楚。

2021年8月2日，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳系的Monte M. Winslow、William J. Greenlea和Sarah E. Pierce (也是本文的第一作者) 的研究團(tuán)隊(duì)共同在Nature Cell Biology雜志上發(fā)表了題為L(zhǎng)KB1 inactivation modulates chromatin accessibility to drive metastatic progression，揭示了LKB1的缺失會(huì)通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)開(kāi)放性來(lái)促進(jìn)癌癥的轉(zhuǎn)移。

為了探究LKB1在腫瘤發(fā)生過(guò)程中的作用，作者在同時(shí)攜帶KRAS突變和p53缺失的小鼠肺癌細(xì)胞 (KrasG12D;Trp53-/-;KP) 中引入了一個(gè)可操控的LKB1表達(dá)元件，進(jìn)而在有無(wú)4-OHT處理下得到LKB1功能缺失 (作者命名為L(zhǎng)U細(xì)胞) 和功能恢復(fù) (作者命名為L(zhǎng)R細(xì)胞) 的肺癌細(xì)胞模型。借助這樣一個(gè)細(xì)胞工具，作者利用全基因組CRISPR-Cas9文庫(kù)篩選的方式去尋找可能受LKB1調(diào)控的潛在靶基因以及對(duì)應(yīng)的通路 ，結(jié)果顯示差異最為顯著20個(gè)候選基因中有6個(gè)與染色質(zhì)修飾相關(guān)，分別是Suv39h1, Arid1a, Eed, Suz12, Trim28 和 Smarce1，這提示LKB1可能會(huì)通過(guò)調(diào)控染色質(zhì)的開(kāi)放程度來(lái)限制肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

接下來(lái)，為了探究LKB1是否以及如何調(diào)控染色質(zhì)的開(kāi)放性，作者分別對(duì)LU和LR細(xì)胞進(jìn)行了ATAC-seq測(cè)序，結(jié)果顯示：在LR細(xì)胞中，染色質(zhì)開(kāi)放程度高的區(qū)域主要富集在轉(zhuǎn)錄因子TEAD和RUNX的結(jié)合位點(diǎn)；而LU細(xì)胞則主要富集在轉(zhuǎn)錄因子SOX和FOXA的結(jié)合位點(diǎn)。此外，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲除LKB1下游的SIK家族的激酶 (sik1,sik2,sik3) 而非其他底物蛋白 (例如AMPK,NUAK,MARK) 之后，LKB1則不能再改變?nèi)旧�質(zhì)的開(kāi)放性。這說(shuō)明LKB1調(diào)控染色質(zhì)的開(kāi)放程度依賴(lài)于SINK家族激酶，并且這一結(jié)論在TCGA肺腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)和不同基因背景的人源非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中也得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證。

為了進(jìn)一步確定LKB1如何在腫瘤發(fā)生發(fā)展的特定階段 (早期發(fā)生or晚期轉(zhuǎn)移) 發(fā)揮功能，作者在KPT小鼠模型中引入了上述的LKB1表達(dá)元件。作者發(fā)現(xiàn) LKB1的缺失會(huì)使得腫瘤的轉(zhuǎn)移程度顯著升高。，通過(guò)將原發(fā)腫瘤 (primary tumours) 和轉(zhuǎn)移腫瘤 (metastases) 分選出來(lái)并進(jìn)行ATAC-seq測(cè)序，作者注意到在LKB1缺失的轉(zhuǎn)移腫瘤中，包含 SOX (尤其是Sox17) 結(jié)合位點(diǎn)的染色質(zhì)區(qū)域開(kāi)放程度顯著升高，而LKB1缺失的原發(fā)腫瘤以及LKB1表達(dá)的原發(fā)和轉(zhuǎn)移腫瘤中則很少甚至不表達(dá)Sox17蛋白。另外，即使在LKB1缺失的原發(fā)腫瘤細(xì)胞中存在少量SOX17+細(xì)胞，作者發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞亞群也是具有明顯的轉(zhuǎn)移特征。因此，盡管Sox17之前并未被報(bào)道受LKB1通路所調(diào)控，但作者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示Sox17可能對(duì)于腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)具有很強(qiáng)的決定作用。

最后，作者對(duì)Sox17的功能展開(kāi)了驗(yàn)證。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，在LU細(xì)胞中敲除Sox17會(huì)顯著降低包含SOX結(jié)合位點(diǎn)的染色質(zhì)的開(kāi)放性，而在LR細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Sox17則恰好相反。在移植瘤模型中，敲除LU細(xì)胞中的Sox17會(huì)減少腫瘤在小鼠體內(nèi)的負(fù)荷，而在LR細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Sox17則會(huì)增加腫瘤的負(fù)荷并增強(qiáng)腫瘤的肺部轉(zhuǎn)移。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同說(shuō)明：Sox17對(duì)于LKB1缺失介導(dǎo)的染色質(zhì)開(kāi)放性的改變以及轉(zhuǎn)移能力的提升是充分且必要的。

總結(jié)：盡管LKB1對(duì)于腫瘤的代謝調(diào)控已經(jīng)研究的相對(duì)比透徹，但是LKB1是否通過(guò)其他形式，尤其是AMPK非依賴(lài)的方式去調(diào)控腫瘤進(jìn)展目前仍不清楚。而在這篇文章中，研究人員揭示LKB1的缺失會(huì)通過(guò)LKB1-SIK-SOX17通路改變?nèi)旧�質(zhì)的開(kāi)放程度進(jìn)而驅(qū)動(dòng)腫瘤的轉(zhuǎn)移。因此，作者認(rèn)為L(zhǎng)KB1在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段可能扮演不同角色：在腫瘤的產(chǎn)生階段，LKB1的缺失會(huì)促進(jìn)腫瘤的大量增殖；在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，LKB1的缺失則會(huì)通過(guò)激活SOX17來(lái)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移 

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