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核酸天然免疫識(shí)別 (Innate nucleic acids Sensing)，包括 RLR-MAVS 和 cGAS-STING 信號(hào)通路，對(duì)宿主細(xì)胞抵抗外源微生物入侵至關(guān)重要，同時(shí)在腫瘤免疫監(jiān)視和抗腫瘤免疫過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。腫瘤抑制因子的主要生物學(xué)功能是調(diào)控細(xì)胞周期，控制細(xì)胞凋亡，維持基因組完整和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，其基因突變?cè)斐傻牡鞍坠δ苋笔�是引起腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要原因�；�于核酸識(shí)別在腫瘤免疫中的重要作用，理解“腫瘤抑制因子與核酸識(shí)別之間的生物學(xué)聯(lián)系”對(duì)于重新認(rèn)識(shí)腫瘤免疫意義重大，但是至今鮮有研究。

神經(jīng)纖維瘤蛋白2 (NF2/Merlin) 是一種經(jīng)典的腫瘤抑制因子，定位于細(xì)胞膜、細(xì)胞緊密連接處和細(xì)胞骨架上，介導(dǎo)細(xì)胞間的信號(hào)傳遞。NF2基因突變和缺失是 II型神經(jīng)纖維瘤發(fā)病的主要原因，同時(shí)也頻繁出現(xiàn)在各種惡性腫瘤中，包括間皮瘤，黑色素瘤，乳腺癌和結(jié)直腸癌等。以往的學(xué)術(shù)理論認(rèn)為，NF2突變或者缺失導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的機(jī)制主要是異常調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖信號(hào)通路，比如Hippo-YAP信號(hào), Ras-Erk MAPK信號(hào)和 PI3K-AKT信號(hào)。但NF2在免疫調(diào)控中的作用，以及NF2突變是否能夠調(diào)控腫瘤免疫，都沒(méi)有進(jìn)行過(guò)探索。

2021年8月27日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院徐平龍實(shí)驗(yàn)室在Molecular Cell期刊上以長(zhǎng)文（article）形式在線發(fā)表了題為 Induced phase separation of mutant NF2 imprisons the cGAS-STING machinery to abrogate antitumor immunity 的工作，闡述了核酸免疫識(shí)別信號(hào)cGAS-STING-IRF3誘導(dǎo)疾病相關(guān)的抑癌基因蛋白通過(guò)液相分離形成細(xì)胞凝集體，調(diào)節(jié)信號(hào)尺度和腫瘤免疫。

徐平龍實(shí)驗(yàn)室初期研究發(fā)現(xiàn)，NF2 通過(guò)影響YAP活性正向調(diào)控細(xì)胞的天然免疫應(yīng)答，隨后發(fā)現(xiàn)來(lái)自病人的NF2 FERM結(jié)構(gòu)域的點(diǎn)突變體（NF2m）可以強(qiáng)烈抑制核酸識(shí)別。更有意思的是，核酸識(shí)別激活后，活化的IRF3 可以誘導(dǎo)NF2m形成液滴狀聚集體。該NF2m 聚集體招募核酸識(shí)別主要信號(hào)蛋白 TBK1和IRF3以及多種活性蛋白，包括蛋白磷酸酶PP2A，導(dǎo)致TBK1去磷酸化失活，從而強(qiáng)烈抑制天然免疫信號(hào)。功能上，NF2m強(qiáng)烈抑制cGAS-STING介導(dǎo)的細(xì)胞自主和非自主的腫瘤免疫，并能夠在 II 型神經(jīng)纖維瘤病人的樣本清晰檢測(cè)到NF2m-IRF3凝集體。

因此，該工作首次揭示了核酸識(shí)別通過(guò)活化IRF3，能夠誘導(dǎo)蛋白液-液相分離（LLPS）形成無(wú)膜細(xì)胞器。工作也鑒定了經(jīng)典腫瘤抑制因子NF2突變導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的免疫學(xué)機(jī)制以及NF2重要的腫瘤免疫調(diào)節(jié)功能，并提出了一類全新的天然免疫調(diào)控模式。這些新發(fā)現(xiàn)是天然免疫、腫瘤免疫和腫瘤抑制因子生物學(xué)功能的重要進(jìn)展，也為治療NF2相關(guān)腫瘤提供了新的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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