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高膽固醇血癥是絕經(jīng)后女性患乳腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，服用他汀類藥物（最常用的降低低密度脂蛋白膽固醇的藥物）對乳腺癌患者有好處。然而，膽固醇對乳腺癌發(fā)生機(jī)制的影響尚未完全清楚。膽固醇是細(xì)胞膜的基本組成部分，細(xì)胞要增殖就要多多合成或積累膽固醇。已經(jīng)確定 27-羥基膽固醇（27HC），一種豐富的循環(huán)膽固醇代謝物，作為SERM（選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑）發(fā)揮作用。因此，他汀類藥物對 ER （雌激素受體）陽性乳腺癌患者的效用可能歸因于降低了27HC的產(chǎn)生。但是對于ER陰性乳腺癌出現(xiàn)了一個(gè)悖論。這些癌癥不依賴于雌激素，但高膽固醇仍與其不良預(yù)后有關(guān)，這表明可能有不同的機(jī)制在起作用。

2021年8月24日，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Communications 上發(fā)表了題為：Dysregulated cholesterol homeostasis results in resistance to ferroptosis increasing tumorigenicity and metastasis in cancer 的研究論文。該研究表明，長期暴露于膽固醇代謝物27-羥基膽固醇（27HC），使那些表現(xiàn)出細(xì)胞攝取和/或脂質(zhì)生物合成增加的細(xì)胞生存下來，這些細(xì)胞高表達(dá)鐵死亡負(fù)調(diào)節(jié)因子GPX4，顯示出更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力，使它們在從原始腫瘤部位遷移時(shí)無懈可擊。該研究確定了乳腺癌細(xì)胞利用膽固醇來抵抗死亡的機(jī)制，有望作為癌癥治療的靶標(biāo)。

研究團(tuán)隊(duì)首先評估了27HC對ER陽性乳腺癌細(xì)胞（MCF7）細(xì)胞在去除外源類固醇的培養(yǎng)基（CFS）與完全培養(yǎng)基（FBS）中的活性影響。他們觀察到在CFS中，27HC促進(jìn)細(xì)胞增殖和集落形成；在FBS中，27HC則起抑制作用。然而，27HC完全抑制ER陰性細(xì)胞系的增殖、遷移和集落形成。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明27HC在ER陰性細(xì)胞中的主要作用是抑制膽固醇合成/攝取。

高膽固醇血癥是一種慢性疾病，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了慢性27HC刺激的抗性細(xì)胞系。在不存在27HC的情況下，敏感細(xì)胞和抗性細(xì)胞的總體增殖能力相似。然而，當(dāng)移植到在小鼠體中時(shí)，抗性細(xì)胞系比敏感細(xì)胞更具致瘤性。在這些體內(nèi)研究中，腫瘤在沒有外源性27HC的情況下在小鼠中增殖，這表明觀察到的致瘤性增加不是27HC的直接作用的結(jié)果，而是因?yàn)榧?xì)胞對27HC抗增殖作用具有抗性。

接下來研究團(tuán)隊(duì)評估了對27HC產(chǎn)生抗性的潛在生化機(jī)制以及它們?nèi)绾未龠M(jìn)癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。結(jié)果表明，在基礎(chǔ)條件下，編碼膽固醇/脂質(zhì)合成過程中關(guān)鍵調(diào)控步驟的mRNA幾乎沒有變化，在敏感細(xì)胞和抗性細(xì)胞中，27HC仍然是它們表達(dá)的有效抑制劑。然而，所有被檢測的27HC抗性的細(xì)胞都積累了大量的中性脂質(zhì)，以細(xì)胞質(zhì)脂滴（LD）的形式儲(chǔ)存，表明為了抵消27HC對膽固醇和脂質(zhì)合成的抑制作用，27HC抗性細(xì)胞可能會(huì)增加它們攝取中性脂質(zhì)的能力。這些結(jié)果表明，增加的脂質(zhì)攝取和在較小程度上的脂質(zhì)生物合成，是細(xì)胞對27HC抗增殖作用具有抗性的特征。

27HC抗性細(xì)胞的脂質(zhì)積累預(yù)計(jì)也會(huì)給細(xì)胞帶來相當(dāng)大的代謝壓力。最近，已經(jīng)表明細(xì)胞可以通過參與 GPX4（磷脂谷胱甘肽過氧化物酶4）依賴性抗氧化途徑和/或下調(diào)負(fù)責(zé)脂質(zhì)氧化的酶的表達(dá)來耐受脂質(zhì)依賴性壓力。因此，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為27HC抗性癌細(xì)胞可能會(huì)增加誘導(dǎo)鐵死亡的閾值。結(jié)果顯示，導(dǎo)致GPX下調(diào)的調(diào)節(jié)機(jī)制的破壞穩(wěn)定了GPX4的表達(dá)水平。這種活性，連同通過調(diào)節(jié)與脂質(zhì)過氧化相關(guān)的基因的表達(dá)而降低對GPX4通路的壓力。重要的是，這些研究表明，對鐵死亡的抗性是轉(zhuǎn)移細(xì)胞的一個(gè)特征，并證明敲低GPX4削弱了長期暴露于27HC的細(xì)胞在其他方面增強(qiáng)的致瘤和轉(zhuǎn)移活性。

總之，這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了鐵死亡在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中的普遍重要性，并表明血脂異常/高膽固醇血癥通過選擇對鐵死亡具有抗性的細(xì)胞來影響癌癥的發(fā)病機(jī)制。

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