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腫瘤和炎癥之間的聯(lián)系是一個長期存在的臨床觀察。盡管許多研究已經證明，炎癥微環(huán)境可以通過激活癌細胞的生存和增殖程序來促進腫瘤的生長，但是，炎癥作為一種進化上保守的對損傷的反應，旨在在損傷后重建組織完整性，可能是腫瘤發(fā)生所不可或缺的，其原因仍然是未知的。

胰腺導管腺癌（PDAC）是一種以預后不良為特征的腫瘤，代表了炎癥和激活的癌基因之間合作的一個獨特的例子。胰腺癌經常在慢性胰腺炎的背景下發(fā)生，與炎癥微環(huán)境有關。正如許多實驗模型中的大量證據(jù)所支持的那樣，當發(fā)生在胰腺炎的背景下時，KRAS（胰腺癌的普遍致癌驅動因素）的突變會導致腫瘤加速發(fā)展，并誘發(fā)腫瘤性前體病變（neoplastic precursor lesion）的出現(xiàn)，如腺泡-導管化生（acinar-to-ductal metaplasia）和可以演變成浸潤性腫瘤的胰腺上皮內瘤（pancreatic intraepithelial neoplasia）。

值得注意的是，在沒有癌基因激活的急性和慢性胰腺炎期間，腫瘤前胰腺改變，特別是腺泡-導管化生，已經被發(fā)現(xiàn)，這表明炎癥除了致癌轉化外，還有其他作用。為了更好地理解炎癥過程和胰腺腫瘤發(fā)生之間的關系，來自美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員使用不同的小鼠模型來研究應對急性胰腺損傷的暫時性炎癥事件的長期影響，以及炎癥消退如何與激活的癌基因合作，在正常上皮細胞中驅動腫瘤進展。相關研究結果發(fā)表在2021年9月17日的Science期刊上，論文標題為“Epithelial memory of inflammation limits tissue damage while promoting pancreatic tumorigenesis”。

通過研究不同小鼠模型中炎癥對正常胰腺上皮細胞的影響，這些作者發(fā)現(xiàn)在完全緩解后很長一段時間內，暫時性炎癥事件促使胰腺上皮細胞與致癌的Kras合作誘導胰腺腫瘤。事實上，從一次急性炎癥中恢復后，胰腺上皮細胞顯示出一種持久的適應性反應，這種適應性反應與導致多種基因表達程序（包括在癌癥進展過程中激活的胚胎程序）激活的持續(xù)性轉錄和表觀遺傳重編程有關。在促進腫瘤發(fā)展的同時，這種對組織損傷的適應性有利于在隨后的炎癥事件中迅速獲得腺泡-導管化生。這種腺泡細胞的快速去分化程序，在刺激持續(xù)的時間內，讓組織迅速和明顯地完全恢復，代表了一種生理機制：通過快速減少酶原的產生來限制組織損傷，否則會助長進一步的損傷和炎癥。因此，暴露于初始炎癥的胰腺組織對后續(xù)炎癥發(fā)作的反應明顯減弱，組織損傷有限。鑒于化生損傷是由絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號的激活介導的，這些作者證實Kras的激活突變，通過MAPK組成性信號維持不可逆的腺泡-導管化生，對胰腺炎癥引起的組織損傷有保護作用。

綜上所述，這些作者發(fā)現(xiàn)了體細胞突變在重復損傷中保持組織穩(wěn)態(tài)的新生理作用。他們提出，KRAS突變獨立于對腫瘤發(fā)生的最終貢獻，在復發(fā)性胰腺炎的背景下可能是有益的，并處于強烈的正向選擇之下，也許代表了胰腺癌發(fā)展中的一個幾乎普遍的事件。

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