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急性髓性白血�。ˋML，Acute myeloid leukemia）是兒童中被診斷的第二大常見的白血病類型，其很難治療而且在某些情況下可能是致命的，雖然近年來科學(xué)家們在成年人基因靶向性療法上取得了一定成功，但AML在兒童中擁有不同的遺傳特征，而且患者的護理工作也進展地相對較慢。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Discovery上題為“An in vivo CRISPR screening platform for prioritizing therapeutic targets in AML”的研究報告中，來自達(dá)納法伯癌癥研究所等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種體外CRISPR篩選平臺，其或能用來優(yōu)先篩選針對AML的潛在治療靶點。

目前，對于新診斷的AML患兒而言，標(biāo)準(zhǔn)療法就是細(xì)胞毒性化療，即利用一些古老藥物的組合對患兒進行治療，而對于某些患兒而言則是使用干細(xì)胞移植的療法進行治療，并測試一些靶向性療法，比如維奈托克(venetoclax)，其主要用于成年AML患者的治療；以及藥物SNDX-5613，其在臨床試驗中主要用于混合系白血病基因（MLL）重排的患兒的治療，但并不是所有的AML患兒都是一樣的，這或許就需要開發(fā)出多種不同的療法選擇。

研究人員通過研究設(shè)計出了一種系統(tǒng)性地篩選系統(tǒng)，其能幫助尋找AML中的潛在新型疾病靶點。利用CRISPR基因編輯技術(shù)，研究者逐一剔除了癌細(xì)胞中的基因，并且尋找癌癥需要賴以存活的基因，如果這些細(xì)胞發(fā)生了死亡或停止了生長，這就表明該基因或許就是能有效遏制癌癥的靶點。利用這種方法，研究人員就為多種實體瘤和腦部腫瘤編寫了一張兒童癌癥依賴性圖譜，他們希望以此來擴展對AML和其它血液癌癥的研究。

研究人員基于在實驗室中對細(xì)胞系進行的研究不斷擴展關(guān)于AML的研究數(shù)據(jù)，但問題在于，這些數(shù)據(jù)如何與來自AML動物模型的體內(nèi)數(shù)據(jù)以及使用更直接的來自患者的AML細(xì)胞模型之間的相互關(guān)聯(lián)到底如何？為此研究者們使用了一種新型篩選模型解決了這一問題，這種模型更接近現(xiàn)實生活中所發(fā)生的情況，相比使用培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細(xì)胞而言，該技術(shù)利用了移植來自AML患者機體衍生的癌細(xì)胞的活體小鼠，隨后研究者證實了許多此前在細(xì)胞系中所發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)，并且優(yōu)先考慮了兩種特別有希望的靶點。

這些數(shù)據(jù)在多種不同的AML模型中都是成立的，其中一種特別強大的目標(biāo)就是MARCH5，其是一種能防止細(xì)胞凋亡發(fā)生的基因，如果能找到一種阻斷MARCH5功能的藥物，那么其將會成為抵御AML上的一個好伙伴。當(dāng)研究者在小鼠模型中剔除MARCH5后，白血病細(xì)胞就不太可能會存活下去，而且其還會對維奈托克療法變得非常敏感。由于MARCH5蛋白發(fā)揮著一般的功能，其能維持細(xì)胞存活，而靶向作用該蛋白或許就會讓相對更加廣泛的AML患兒獲益，這與引發(fā)癌癥的突變類型無關(guān)。

而第二個靶點就是SLC5A3，AML細(xì)胞能依賴其來獲取肌醇，而肌醇在細(xì)胞代謝方面扮演著重要的角色。SCL5A3就好像閘門一樣，其是一種特殊的轉(zhuǎn)運蛋白，在AML患者亞群中，細(xì)胞不能自身合成肌醇，而完全依賴于轉(zhuǎn)運蛋白來獲得這種物質(zhì)，當(dāng)轉(zhuǎn)運蛋白的功能被阻斷時，AML細(xì)胞就不能獲取肌醇從而就無法生長了。未來他們或?qū)⒛軌蜷_發(fā)抵御SLC5A3的藥物，因為靶向作用類似的轉(zhuǎn)運蛋白的藥物已經(jīng)被開發(fā)出來了，目前他們正在研究識別能靶向作用MARCH5的藥物并希望能夠擴展到對SLC5A3的研究中。

綜上，本文研究結(jié)果提供了一種非常有價值的策略來幫助尋找并按照優(yōu)先次序?qū)�候選的AML治療性靶點進行排序。

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