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調節(jié)腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs，tumor-infiltrating lymphocytes）耗竭及對PD-1阻滯的反應性的機制，目前研究人員并不清楚。近日，一篇發(fā)表在國際雜志Cancer Cell上題為“Myeloid antigen-presenting cell niches sustain antitumor T cells and license PD-1 blockade via CD28 costimulation”的研究報告中，來自賓夕法尼亞大學等機構的科學家們通過研究揭示了一種對免疫系統細胞毒性T細淋巴細胞摧毀卵巢癌腫瘤非常必要的細胞相互作用，這或許能幫助確定檢查點阻滯免疫療法在治療多種癌癥上的作用效率。

文章中，研究人員描述了TILs如何以最佳的效率來殺死位于卵巢腫瘤小島中的癌細胞，這些小島結構還能額外容納名為抗原呈遞細胞（APCs）的免疫細胞；通過在細胞培養(yǎng)物和小鼠機體中進行實驗后，研究者發(fā)現，能幫助TILs導向到癌細胞并支持其活性的APCs或能刺激TILs上的CD28蛋白并增強和維持其功能；當利用抗PD-1檢查點阻滯抗體來進行治療時（其能解除強加在TIL功能上的“制動器”），這種相互作用或許就能允許TILs摧毀腫瘤細胞。

研究人員對來自高級別嚴重卵巢癌（HGSOC，是一種最常見的惡性形式的卵巢癌）樣本中的TILs進行分析，結果發(fā)現，最有效的抗腫瘤TILs位于腫瘤中的小島中，而不是周圍；這些腫瘤中的TILs存在不同的狀態(tài)，即從激活到準備攻擊，再到不同程度的耗竭到最終耗竭的狀態(tài)等，這或許是一種永久無效的狀態(tài)。顯微鏡和分析分析結果表明，最能攻擊腫瘤的TILs或許會在小島中進行雙向聯合，一方面其會利用專門的受體來接觸癌癥抗原，另一方面則是，諸如樹突狀細胞和巨噬細胞的APCs等。

TILs的存在（尤其是在腫瘤小島內）與卵巢癌患者較高的預后直接相關；此外，APCs所介導的T細胞中CD28的刺激或許并不僅僅會發(fā)生在淋巴結，同時也發(fā)生在腫瘤的核心部位，在腫瘤的小島位置，T細胞會參與腫瘤細胞的破壞，這種相互作用或許或許是維持機體成功免疫攻擊的關鍵，同時研究者首次在人類腫瘤中揭示，成功的T細胞或許并不是單獨的，而是由髓系生境所支持的。進一步研究后，研究者發(fā)現，最有能力的TILs同樣會表達PD-1分子，從而就會對靶向腫瘤的活性施加一種制動作用，這種制動器能被抗PD-1檢查點的阻滯所解除；但在諸如這種療法之后，TILs的攻擊程度和持續(xù)時間或許在很大程度上依賴于其與APCs之間的關聯。

研究表明，APCs能通過參與CD28來激活小島中的TILs的活性，實際上，PD-1阻滯對激活TILs的能力似乎依賴于其同事通過CD28的共刺激作用。這些研究發(fā)現或許與卵巢癌無關，文章中，研究人員在卵巢癌腫瘤中識別出了一種與有效的TIL激活相關的基因表達特征，同時還揭示了這種基因表達特征或許與對抗PD-1免疫療法更具反應性的癌癥直接相關，比如黑色素瘤和非小細胞肺癌等；相反，這種特征在對這種療法沒有反應的腫瘤中不太常見，比如結腸癌等；此外，反應腫瘤中APC激活的獨立的基因特征或許與多種類型腫瘤對檢查點阻滯的積極性反應有關。

研究者還發(fā)現，一種能靶向作用T細胞上單一制動器的抗CTLA-4免疫療法或許能通過允許對TILs上CD28的刺激來增強抗PD-1的免疫療法的活性；在這一發(fā)現的基礎上，研究者進一步研究后表明，APCs的刺激子-CD40L或能聯合抗PD-1和抗CTLA-4阻滯療法共同恢復細胞培養(yǎng)物中無反應性TILs的抗腫瘤活性。通過在移植了卵巢腫瘤的小鼠中測試這種方法，研究者揭示了上述三種療法的組合或許在控制小鼠模型機體腫瘤上要比單一或雙重療法好得多。

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