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特異性靶向識別和攻擊惡性腫瘤的細(xì)胞免疫療法被認(rèn)為是癌癥醫(yī)學(xué)中一種有前途的方法，然而，這種靶向免疫療法的一個基本要求是確定專門存在于腫瘤細(xì)胞表面上并被免疫系統(tǒng)識別的靶分子。在一項新的研究中，來自德國癌癥研究中心（DKFZ）和海德堡大學(xué)曼海姆醫(yī)學(xué)院的研究人員首次利用小鼠的實驗?zāi)Ｐ统晒�測試了一種用于治療惡性腦瘤的新抗原特異性轉(zhuǎn)基因免疫細(xì)胞療法。相關(guān)研究結(jié)果于2021年11月15日在線發(fā)表在Clinical Cancer Research期刊上，論文標(biāo)題為“T cell receptor therapy targeting mutant capicua transcriptional repressor in experimental gliomas”。

腫瘤新表位的產(chǎn)生是由于癌細(xì)胞的基因突變，導(dǎo)致所產(chǎn)生的蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。因此，它們只存在于癌細(xì)胞中。利用一種預(yù)測模型，Bunse和他的團隊確定了CIC蛋白（capicua transcriptional repressor）的一個片段作為T細(xì)胞攻擊的一個有希望的靶標(biāo)結(jié)構(gòu)；所有膠質(zhì)瘤中約有2%顯示出這種蛋白的頻發(fā)突變。

接種這種CIC新表位（一種疫苗肽）的小鼠形成了一個激活的輔助性T細(xì)胞群體，它們在對這種疫苗肽的反應(yīng)中表現(xiàn)出高度的激活。這些作者利用特別活躍的T細(xì)胞來分離負(fù)責(zé)表位識別的T細(xì)胞受體（TCR）編碼基因。他們隨后將分離出的TCR基因轉(zhuǎn)移到T細(xì)胞中，從而能夠在培養(yǎng)皿中培育出大量的“轉(zhuǎn)基因”T細(xì)胞（TCR-T細(xì)胞），這些T細(xì)胞都具有相同的、高度活躍的靶向這種CIC新表位的TCR。為了研究這些TCR-T細(xì)胞的療效，他們將它們直接注射到患膠質(zhì)瘤小鼠的腦室中。與放療相結(jié)合，這種T細(xì)胞療法導(dǎo)致了一些小鼠的膠質(zhì)瘤遭受免疫排斥。

在這項新的研究中，他們首次在一種實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)， 新表位特異性TCR-T細(xì)胞療法可以有效對抗膠質(zhì)瘤。已被批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞白血病患者的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞，只能攻擊存在于癌細(xì)胞表面的腫瘤抗原。然而，這些蛋白通常不只存在于腫瘤細(xì)胞上，所以CAR-T細(xì)胞也可能損害健康組織。相反，TCR-T細(xì)胞也可以攻擊來自細(xì)胞內(nèi)部的突變蛋白，這些突變蛋白必須通過稱為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的特殊呈遞分子暴露在細(xì)胞表面上。大多數(shù)T細(xì)胞只對由MHC分子呈現(xiàn)的抗原作出反應(yīng)。為了取得可以轉(zhuǎn)移到人類身上的結(jié)果，Bunse和他的團隊需要研究經(jīng)過基因改造后表達人類MHC分子的小鼠。

綜上，本研究提示了TCR- T細(xì)胞也可用于治療腦瘤患者。

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