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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)的積累或會誘發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR，unfolded protein response）來適應(yīng)壓力，如果該過程失敗的話就會誘發(fā)細(xì)胞凋亡和組織/器官的損傷，目前研究人員并不清楚UPR如何選擇壓力適應(yīng)而不是細(xì)胞凋亡背后的分子開關(guān)。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Cell上題為“HRD1-mediated METTL14 degradation regulates m6A mRNA modification to suppress ER proteotoxic liver disease”的研究報告中，來自美國西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了能增加機(jī)體嚴(yán)重肝臟疾病風(fēng)險的罕見遺傳突變背后的分子機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果或有望幫助開發(fā)治療肝臟疾病的新型療法。

α-1抗胰蛋白酶（AAT，Alpha-1 antitrypsin）缺乏是一種罕見的遺傳突變，其會增加機(jī)體患多種疾病的風(fēng)險，包括嚴(yán)重肝臟疾病；AAT蛋白是由肝臟制造并能進(jìn)入血液中來保護(hù)肝臟和其它器官免于感染；然而AAT缺乏卻會導(dǎo)致血液中較低水平的AAT，以及其在肝臟中的積累，從而就會危及個體生命。

AAT的缺乏往往是由絲氨酸蛋白酶抑制劑1A基因（SERPINA1）的突變所引起，該基因能產(chǎn)生AAT；在分子層面上，該基因的突變會導(dǎo)致毒性未折疊蛋白在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，并會觸發(fā)一種用于壓力反應(yīng)適應(yīng)的未折疊蛋白反應(yīng)。這些未折疊的蛋白反應(yīng)對于通過停止蛋白質(zhì)的翻譯來恢復(fù)細(xì)胞的正常功能、降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)以及激活有益的細(xì)胞信號通路非常必要；然而未折疊蛋白反應(yīng)的失敗卻會誘發(fā)細(xì)胞凋亡，并會損傷周圍的器官活組織，比如肝臟等。

決定這種未折疊蛋白反應(yīng)如何選擇壓力適應(yīng)而并不是細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，目前研究人員尚不清楚；在當(dāng)前研究中，研究者利用免疫熒光法來研究AAT誘導(dǎo)的肝臟疾病的小鼠模型機(jī)體中的肝臟細(xì)胞系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，未折疊的蛋白質(zhì)的積累會上調(diào)代謝酶類METTL14（代謝酶N6-腺苷甲基轉(zhuǎn)移酶-14，N6-adenosine-methyltransferase-14）的表達(dá)，METTL14還會抑制C/EBP-同源（CHOP）蛋白質(zhì)誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力適應(yīng)的細(xì)胞凋亡。

肝臟中METTL14被特異性剔除的小鼠往往對急性藥理學(xué)和AAT缺失誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白毒性壓力和肝臟損傷非常易感；隨后研究人員將敲除了METTL14的小鼠模型與AAT誘導(dǎo)的肝臟疾病小鼠模型進(jìn)行雜交，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基因敲除的小鼠模型僅僅能存活14周，這就表明，CHOP蛋白的剔除或能保護(hù)METTL14敲除的小鼠免于蛋白毒性肝臟損傷。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和mRNA m6A修飾通路（ERm6A通路）之間的串?dāng)_，這或許用于針對蛋白毒性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力適應(yīng)機(jī)制。

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