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| Nature子刊：蜂膠可改善肥胖糖尿病 | ||||||||||||||||||||||
| [ 來源：轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò) 發(fā)布日期：2022-01-20 09:41:08 責任編輯： 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
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目前，我國有約1.2億糖尿病患者，傳統(tǒng)糖尿病藥物對于空腹血糖降低效果不佳，肝糖異生作用的異�；钴S是導(dǎo)致糖尿病患者血糖水平持續(xù)較高的主要原因之一，更是患者出現(xiàn)空腹高血糖的主要元兇。肝臟中關(guān)鍵的CREB/CRTC2轉(zhuǎn)錄復(fù)合物介導(dǎo)的肝糖異生作用是機體血糖升高的主要途徑之一，CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑可調(diào)控下游糖異生相關(guān)基因的表達，通過抑制糖異生降低空腹血糖。 2022年1月11日，復(fù)旦大學劉浥教授、中國科學院上海藥物研究所柳紅研究員及南京中醫(yī)藥大學胡立宏教授團隊合作，在 Nature Communications 期刊上發(fā)表了題為：A propolis-derived small molecule ameliorates metabolic syndrome in obese mice by targeting the CREB/CRTC2 transcriptional complex 的研究論文。該研究在糖尿病新靶點CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑研究方面取得重要進展。首次驗證了巴西蜂膠中的主要成分阿匹地靈C（artepillin C）能夠抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，驗證了天然產(chǎn)物阿匹地靈C通過與CREB結(jié)合，阻斷CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，調(diào)控糖異生相關(guān)基因的表達，進而發(fā)揮降低空腹血糖的治療效果。
蜂膠，是蜜蜂采集的植物樹脂與其上顎腺、蠟腺等分泌物混合形成的具有黏性的固體膠狀物。幾個世紀以來，蜂膠一直被用作傳統(tǒng)民間藥物來治療多種疾病，已發(fā)現(xiàn)蜂膠可通過降低葡萄糖和血脂水平來改善糖尿病并發(fā)癥。雖然蜂膠中的一些特征化合物，如多酚、黃酮類和咖啡酸，據(jù)報道可以改善代謝綜合征，但從蜂膠中確定活性化合物的新靶點并探索其潛在機制仍然是一個嚴峻的挑戰(zhàn)。 在該研究中，研究人員首次驗證了巴西蜂膠中的主要成分阿匹地靈C（artepillin C）能夠抑制CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，并且同時降低db/db小鼠的空腹血糖，增加胰島素敏感性，降低體內(nèi)的血脂水平。通過體內(nèi)外實驗，驗證了天然產(chǎn)物阿匹地靈C通過與CREB結(jié)合，阻斷CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用，調(diào)控糖異生相關(guān)基因的表達，進而發(fā)揮降低空腹血糖的治療效果。 為了提高天然產(chǎn)物阿匹地靈C對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用和成藥性，研究人員綜合運用藥物化學多種結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計策略，進行CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究和藥理活性評價。 通過多輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)靶向CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用抑制劑的先導(dǎo)化合物A57對CREB/CRTC2蛋白-蛋白相互作用的抑制作用較強，IC50達到0.74 μM，是天然產(chǎn)物阿匹地靈C抑制活性的30倍；化合物A57顯著抑制糖異生限速酶基因Pck1和G6pc的轉(zhuǎn)錄水平；口服給藥顯著降低db/db小鼠空腹血糖和血脂水平，在CRTC2的KO小鼠上無降糖活性，進一步驗證了先導(dǎo)化合物A57的降糖作用機制。該研究工作為空腹血糖治療效果不佳的糖尿病患者提供了新靶標和新治療策略，先導(dǎo)化合物A57的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的I類糖尿病藥物研究奠定了研究基礎(chǔ)。 鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標記有誤，請第一時間聯(lián)系我們修改或刪除。 | ||||||||||||||||||||||
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