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Lin28是進(jìn)化保守的RNA結(jié)合蛋白，在胚胎干細(xì)胞中高度表達(dá)，是胚胎干細(xì)胞自我更新的主要調(diào)控因子。Lin28A和Lin28B在大量癌癥類型中異常過表達(dá)，它們的異常表達(dá)與臨床腫瘤分期和不良預(yù)后相關(guān)。在乳腺癌中，Lin28A主要表達(dá)于HER2+亞型，而Lin28B主要表達(dá)于三陰性乳腺癌(TNBC) 3亞型；Lin28B通過增加腫瘤干性、遷移和侵襲促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展�？偹�周知，轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成是轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵步驟，然而，對(duì)Lin28B在早期轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中的免疫抑制作用了解甚少。

近日，發(fā)表在Nat Commun上的一篇題為“Lin28B-high breast cancer cells promote immune suppression in the lung pre-metastatic niche via exosomes and support cancer progression”的研究性論文探索了Lin28B促進(jìn)乳腺癌轉(zhuǎn)移的機(jī)制，證明了Lin28B通過建立一個(gè)免疫抑制的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位來促進(jìn)乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移。

研究人員首次用腫瘤組織芯片(TMA)對(duì)乳腺癌患者的腫瘤和癌旁組織進(jìn)行了Lin28B的表達(dá)評(píng)估，發(fā)現(xiàn)Lin28B是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子，與乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。通過原位乳腺癌模型，研究人員確定Lin28B在原發(fā)腫瘤中表達(dá)良好，且不影響原發(fā)腫瘤的生長，然而Lin28B的表達(dá)顯著引起了轉(zhuǎn)移性肺負(fù)荷，并降低了帶瘤小鼠的總生存期。他們發(fā)現(xiàn)，Lin28B促進(jìn)乳腺腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，主要集中在肺組織。因此，在原發(fā)部位過表達(dá)Lin28B對(duì)宏觀肺轉(zhuǎn)移的生長過程至關(guān)重要。

通過研究Lin28B在轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中的作用，研究人員發(fā)現(xiàn)原發(fā)性腫瘤中過表達(dá)Lin28B通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞積聚，促進(jìn)肺組織轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。Lin28B可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞N2轉(zhuǎn)化，IL-6和IL-10被鑒定為中性粒細(xì)胞N2轉(zhuǎn)化的啟動(dòng)子。研究還發(fā)現(xiàn)，Lin28B可以通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤和N2轉(zhuǎn)化來建立免疫抑制的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位，這依賴于具有低let-7s的腫瘤釋放外泌體。此外，Lin28B誘導(dǎo)原發(fā)腫瘤產(chǎn)生更多的ALDH+乳腺癌干細(xì)胞，這是let-7s低的腫瘤外泌體的主要來源。最后，臨床資料進(jìn)一步證實(shí)了腫瘤中的高Lin28B表達(dá)和低let-7s表達(dá)都是乳腺癌患者預(yù)后不良和肺轉(zhuǎn)移的指標(biāo)。

總之，該研究揭示了Lin28B通過在轉(zhuǎn)移性肺生態(tài)位形成免疫抑制來調(diào)控乳腺癌轉(zhuǎn)移。

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