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T細(xì)胞受體（TCR）控制T細(xì)胞抗原特異性，并在識(shí)別肽-主要組織相容性復(fù)合體（peptide–major histocompatibility complex, pMHC）時(shí)幫助確定反應(yīng)敏感性。在免疫療法中，與腫瘤抗原發(fā)生反應(yīng)的TCR用于過繼性細(xì)胞療法（ACT）中根除腫瘤，但大多數(shù)內(nèi)源性腫瘤特異性TCR引起的功能反應(yīng)很弱。為了克服這一限制，腫瘤反應(yīng)性TCR經(jīng)歷親和力成熟，以提高其殺傷力。然而，高親和力的TCR在臨床試驗(yàn)中可表現(xiàn)出脫靶毒性，這表明需要新的治療方法。工程化TCR顯示對(duì)腫瘤靶標(biāo)的高效力，同時(shí)保留較低的生理親和力，有可能提高T細(xì)胞療法的療效，而不增加脫靶副作用的風(fēng)險(xiǎn)。抓鍵（catch bond）在不斷增加的作用力下延長(zhǎng)了蛋白之間的結(jié)合壽命，從而在pMHC接觸時(shí)觸發(fā)TCR激活。然而，抓鍵是否可以被設(shè)計(jì)來(lái)提高TCR的效力，以及這類TCR是否會(huì)保留其天然的特異性和親和力，目前還不清楚。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自斯坦福大學(xué)和猶他大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員提出需要一種替代親和力成熟的策略來(lái)賦予臨床上有用的高效力但低親和力的TCR[即三維結(jié)合親和力（KD）為~5至50μM]。因此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種稱為“抓鍵搜尋（catch bond fishing）”的工程化策略，它依賴于一種功能選擇來(lái)招募反應(yīng)性差的TCR和pMHC之間的抓鍵。他們推測(cè)，通過將某些TCR殘基突變成由帶電荷或極性氨基酸組成的小文庫(kù)，然后篩選高效力、低親和力的TCR變體，可以獲得新的抓鍵。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年4月8日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Tuning T cell receptor sensitivity through catch bond engineering”。

研究者們將工程化策略應(yīng)用于HIV肽特異性人類TCR（TCR55），TCR55以生理上的三維結(jié)合親和力結(jié)合人類淋巴細(xì)胞抗原B35（HLA-B35）-HIV復(fù)合物，但由于在細(xì)胞上明顯缺乏抓鍵的形成，正如生物膜力探針（biomembrane force probe, BFP）所測(cè)量的那樣，未能激活下游的信號(hào)傳導(dǎo)。他們的功能選擇分離出了CD69高表達(dá)和pMHC四聚體染色低的T細(xì)胞，從而富集了在低親和力下觸發(fā)的抓鍵工程化TCR（即獲得抓鍵的工程化TCR）。TCR55的α和β鏈上的單個(gè)氨基酸位置是抓鍵熱點(diǎn)，在這些位置上的幾個(gè)氨基酸替換導(dǎo)致強(qiáng)大的信號(hào)傳導(dǎo)，盡管保留了生理上的三維結(jié)合親和力。根據(jù)細(xì)胞上的BFP檢測(cè)，這些具有信號(hào)傳導(dǎo)活性的TCR變體獲得了抓鍵，它們較長(zhǎng)的結(jié)合壽命與信號(hào)強(qiáng)度相關(guān)。

隨后，將這種抓鍵工程化策略應(yīng)用于黑色素瘤抗原MAGE-A3特異性TCR，這種TCR的親和力成熟版本TCR-A3A，以前曾被用于臨床試驗(yàn)，由于HLA-A2呈現(xiàn)來(lái)自心血管組織衍生的TITIN分子的肽而引起的脫靶毒性，導(dǎo)致患者死亡。他們分離出幾個(gè)高效力、低親和力的親本TCR變體，它們能以生理親和力（KD為大約10～50μM）促進(jìn)殺傷MAGE-A3陽(yáng)性的癌細(xì)胞系。此外，這些抓鍵工程化TCR變體與表達(dá)TITIN肽的細(xì)胞沒有明顯的交叉反應(yīng)。他們使用一個(gè)酵母展示的HLA-A1肽文庫(kù)來(lái)篩選抓鍵工程化TCR變體的交叉反應(yīng)性。他們發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)的人類自我抗原的交叉反應(yīng)性與它們的親和力成熟的TCR-A3A對(duì)應(yīng)物相比，可忽略不計(jì)。

綜上所述，這些作者發(fā)現(xiàn)TCR和pMHC之間的抓鍵獲得是一種可工程化的參數(shù)，可以直接提高TCR的敏感性，而對(duì)三維結(jié)合親和力影響不大。此外，TCR的敏感性可以通過不同水平的峰值結(jié)合壽命進(jìn)行精確的微調(diào)。對(duì)臨床上有用的、腫瘤反應(yīng)性的TCR進(jìn)行抓鍵工程化是一個(gè)替代親和力成熟的可行方案，可以產(chǎn)生高效力、低親和力的TCR，從而減少免疫治療中脫靶毒性的可能性。

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