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STAG2或其同源物STAG1與由SMC1A、SMC3和RAD21組成的三元環(huán)狀結構相互作用，形成粘附素復合體的核心。STAG2和STAG1有很高的序列相似性，可以部分補償彼此的功能，然而，STAG2而不是STAG1的突變在各種癌癥中頻繁發(fā)生，這表明STAG2在癌癥生物學中具有獨特的作用。

近日，馬薩諸塞州總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院的研究者們在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“STAG2 regulates interferon signaling in melanoma via enhancer loop reprogramming”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)不僅確立了STAG2到STAG1開關在3D基因組組織中的未知作用，還揭示了STAG2與癌細胞中干擾素信號之間的功能聯(lián)系，這可能會增強STAG2突變癌癥的免疫逃避能力。

已有研究表明，在黑色素瘤中STAG2的失活而不是STAG1的失活會導致對BRAF途徑抑制的抵抗，在黑色素瘤細胞中敲除STAG2基因對裸鼠移植瘤的細胞周期進程、細胞凋亡和生長無明顯影響，但在培養(yǎng)細胞和裸鼠移植瘤模型中顯著降低黑色素瘤細胞對BRAF和/或MEK抑制的敏感性。在機制上，STAG2的缺失抑制了CTCF介導的雙特異性磷酸酶6(DUSP6)的表達，DUSP6是BRAF-MEK-ERK信號通路的負調節(jié)因子，導致ERK活性升高。

粘附素復合體通過產生和維護DNA環(huán)參與3D基因組的組織，基質抗原2(STAG2)是粘附素復合體的核心亞單位，在多種癌癥中經常發(fā)生突變。然而，STAG2失活對3D基因組組織的影響，特別是在癌癥中的長程增強子-啟動子接觸和隨后的基因表達調控，仍然知之甚少。在本研究中，研究者發(fā)現(xiàn)黑色素瘤細胞中STAG2的缺失導致拓撲相關結構域(TADS)的擴張，并在STAG2結合切換到其平行STAG1的位置促進了乙�；�組蛋白H3賴氨酸27(H3K27ac)相關DNA環(huán)的形成。通過整合的RNA-SEQ、STAG2 CHIP-SEQ和H3K27ac HiChIP分析，研究者進一步確定干擾素調節(jié)因子9(IRF9)是STAG2在黑色素瘤細胞中的主要直接靶點。研究者證明了STAG2的缺失通過調節(jié)3D基因組組織激活了IRF9，這反過來又增強了I型干擾素信號并增加了PD-L1的表達。

綜上，黑色素瘤中STAG2的缺失導致IRF9激活，進而上調癌細胞中PD-L1的表達，提示STAG2在免疫逃避中具有潛在的腫瘤抑制功能。

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