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轉(zhuǎn)移性乳腺癌細胞濫用一種稱為巨噬細胞的免疫細胞，以促進癌轉(zhuǎn)移灶在肺部定植。這些經(jīng)過重編程的巨噬細胞刺激血管細胞分泌一系列促進轉(zhuǎn)移的蛋白，這些蛋白是所謂轉(zhuǎn)移微環(huán)境（metastatic niche）的一部分。

在一項新的研究中，來自德國癌癥研究中心和海德堡干細胞技術與實驗醫(yī)學研究所的研究人員在接受人類乳腺癌細胞移植的小鼠身上證實了這一點。這項研究使得他們能夠確定新的靶標，并制定初步概念，以更好地抑制乳腺癌的轉(zhuǎn)移性擴散。相關研究結(jié)果于2022年4月25日在線發(fā)表在Nature Cancer期刊上，論文標題為“Perivascular tenascin C triggers sequential activation of macrophages and endothelial cells to generate a pro-metastatic vascular niche in the lungs”。

癌癥在體內(nèi)擴散時，單個細胞從原發(fā)性腫瘤中脫落下來，并通過血液或淋巴系統(tǒng)到達遠處的身體區(qū)域。在它們能夠在繼發(fā)性部位成長為轉(zhuǎn)移瘤之前，它們必須通過多種分子相互作用與它們所在的新環(huán)境進行交流。血管在癌細胞轉(zhuǎn)移中起著非常特殊的作用，脫落下來的腫瘤細胞更愿意呆在其附近。特別是，正如許多研究已經(jīng)表明的那樣，癌細胞與血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細胞之間的相互作用對癌細胞轉(zhuǎn)移至關重要。然而，這種分子交換的細節(jié)在很大程度上仍然是未知的。

研究者研究了乳腺癌細胞在小鼠肺部轉(zhuǎn)移定植期間的這些相互作用。他們首先觀察到，肺部血管內(nèi)皮細胞中的四個基因在轉(zhuǎn)移開始三周后表現(xiàn)出特別強烈的活性增加。它們編碼的四種蛋白（Inhbb、Lama1、Scgb3a1和Opg）分泌到轉(zhuǎn)移微環(huán)境中，這四種蛋白無論是單獨表達還是組合表達都會促進肺部轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)生。Inhbb和Scgb3a1賦予癌細胞干細胞特性，Opg防止細胞凋亡，Lama1支持粘附介導的細胞生存。重要的是，這四種新發(fā)現(xiàn)的微環(huán)境因子的高表達與乳腺癌患者的無復發(fā)生存期縮短和總生存期縮短相關。

但是，癌細胞是如何讓肺部血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生這些促進轉(zhuǎn)移的蛋白呢？令這些作者驚訝的是，癌細胞自己并不直接做這項工作，而是利用先天免疫系統(tǒng)中的巨噬細胞來實現(xiàn)這一目的。巨噬細胞通常居住在肺部血管附近，它們被乳腺癌細胞產(chǎn)生的胞外基質(zhì)蛋白tenascin激活，激活之后的巨噬細胞產(chǎn)生多種因子來誘導血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生這些促癌蛋白。通過使用特定的分子試劑消除巨噬細胞或它們的活動，這些作者可以證實這些細胞對這些促進轉(zhuǎn)移的蛋白的產(chǎn)生至關重要。”

癌細胞、巨噬細胞和血管內(nèi)皮細胞之間交談的復雜性令人震驚，隨著對參與這些轉(zhuǎn)移性相互作用的眾多蛋白和其他因子有了更好的了解，我們能夠為開發(fā)對抗乳腺癌轉(zhuǎn)移的新策略確定多種起點，并為此提出了初步的治療概念，但需要在進一步的研究和驗證。

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