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過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移(ACT)是一種強(qiáng)大的抗癌免疫治療工具。然而，由于腫瘤微環(huán)境(TME)中存在的各種調(diào)節(jié)因素，對(duì)已建立的腫瘤的長(zhǎng)期控制尚未實(shí)現(xiàn)。其中，反復(fù)和慢性抗原刺激，營(yíng)養(yǎng)缺乏，TME中存在免疫抑制群體是ACT后T細(xì)胞反應(yīng)減弱并使其呈現(xiàn)日益疲憊和衰老的表型的關(guān)鍵因素，這為改善ACT的結(jié)果留下了很大的空間。

近日，H·李·莫菲特癌癥中心與研究所的研究者們?cè)贑ancer research雜志上發(fā)表了題為“Carbon monoxide activates PERK-regulated autophagy to induce immunometabolic reprogramming and boost anti-tumor T cell function”的文章，該研究表明，ERS激活的自噬途徑改變了線粒體的功能，并從表觀遺傳學(xué)上將T細(xì)胞重新編程為更好的抗腫瘤表型，以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的腫瘤控制。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)共享結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)，并激活精心安排的信號(hào)過(guò)程來(lái)塑造細(xì)胞的命運(yùn)和功能。當(dāng)持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)反應(yīng)導(dǎo)致線粒體崩潰時(shí)，適度的ERS促進(jìn)線粒體的功能。通過(guò)靶向ER線粒體串?dāng)_來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞功能的策略尚未被開(kāi)發(fā)。

研究者使用一氧化碳(CO)，一種短暫的氣體分子，來(lái)測(cè)試適度的ERS條件是否可以改善T細(xì)胞的線粒體和抗腫瘤功能。在黑色素瘤抗原特異性T細(xì)胞中，CO誘導(dǎo)ERS傳感器蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀激酶(PERK)的瞬時(shí)激活顯著增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞的功能。此外，CO誘導(dǎo)的PERK激活暫時(shí)停止了蛋白質(zhì)的翻譯，并誘導(dǎo)了保護(hù)性自噬，包括有絲分裂吞噬。使用Lc3-GFP能夠使準(zhǔn)備進(jìn)行主動(dòng)自噬的細(xì)胞(Lc3-GFPpos)和那些未能進(jìn)入該過(guò)程的細(xì)胞(Lc3-GFPneg)發(fā)生分化。Lc3-GFPpos T細(xì)胞表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤能力，而Lc3-GFPneg細(xì)胞表現(xiàn)為T(mén)調(diào)節(jié)樣表型，線粒體功能障礙，并積累異常代謝產(chǎn)物。這些代謝物的異常比例使細(xì)胞處于高甲基化狀態(tài)和明顯的表觀遺傳學(xué)特征，限制了它們的抗腫瘤活性。

綜上，與Perk結(jié)合的瞬時(shí)應(yīng)激可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體細(xì)胞器間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要決定因素，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)形成強(qiáng)大的抗腫瘤T細(xì)胞表型，有利于未來(lái)改善免疫治療。

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