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基因組組織在轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著重要的作用，然而轉(zhuǎn)錄因子如何重新調(diào)整基因的結(jié)構(gòu)從而開啟并維持導(dǎo)致癌變轉(zhuǎn)換的程序，目前研究人員并不清楚。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Genes & Development上題為“In vivo temporal resolution of acute promyelocytic leukemia progression reveals a role of Klf4 in suppressing early leukemic transformation”的研究報(bào)告中，來自巴塞羅那科學(xué)技術(shù)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種通常能抑制腫瘤形成的特殊基因，但該基因會(huì)在急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）發(fā)病時(shí)被重新編程，APL是一種惡性侵襲性血液癌癥，其在所有類型的白血病中占到了5%-15%的比例。

APL的發(fā)生是因?yàn)槿旧�體的易位所致，在這種情況下，一條染色體會(huì)發(fā)生斷裂，一部分染色體結(jié)構(gòu)會(huì)重新連接到另一條染色體上，在APL中或許就會(huì)導(dǎo)致早幼粒細(xì)胞白血�。≒ML）基因和視黃酸受體α（RARα）基因發(fā)生融合，此前健康的干細(xì)胞就會(huì)開始表達(dá)一種名為PML/RARα的新型蛋白，從而阻斷其分化；最終，骨髓就會(huì)充滿名為前髓細(xì)胞的異常白細(xì)胞，從而導(dǎo)致其它類型血液細(xì)胞的短缺，并阻斷正常的血液產(chǎn)生。盡管染色體易位在啟動(dòng)疾病發(fā)生上非常重要，但研究人員對PML/RARα如何改變細(xì)胞的基因組架構(gòu)知之甚少。

研究人員利用能密切模仿人類APL進(jìn)展的小鼠模型進(jìn)行研究來分析在疾病發(fā)生和進(jìn)展過程中細(xì)胞所發(fā)生的改變。研究者發(fā)現(xiàn)，PML/RARα能開啟一系列改變，從而導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)支持的改變以及轉(zhuǎn)錄的抑制，同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致染色體隔間的改變，并幫助開啟或關(guān)閉進(jìn)入基因組的特定區(qū)域。在早期階段受這些改變影響最大的基因之一是KLF4，其能編碼一種特殊蛋白來結(jié)合DNA從而控制遺傳信息的轉(zhuǎn)錄率（即轉(zhuǎn)錄因子）。在APL進(jìn)展過程中KLF4的活性會(huì)被失活，研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞被操控從而過度表達(dá)KLF4時(shí)，其就會(huì)抑制癌變細(xì)胞的自我更新特性，并逆轉(zhuǎn)PML-RARα活動(dòng)所產(chǎn)生的效應(yīng)。

KLF4的過量表達(dá)或許在APL中扮演腫瘤抑制子的角色，本文研究結(jié)果或有望幫助科學(xué)家們開發(fā)出一種新型療法來與現(xiàn)有療法一起靶向作用這種侵襲性疾��；在后期研究中，研究者觀察到，將ATRA與KLF4的過量表達(dá)相結(jié)合或能抑制PML-RARa所介導(dǎo)的癌變特征，這或許就有望幫助開發(fā)出一種針對無反應(yīng)或復(fù)發(fā)性疾病患者的新型潛在療法。目前這種方法還能用來研究其它類型癌癥中基因組架構(gòu)的改變，研究啟動(dòng)癌癥的步驟是非常有趣的，研究人員所開發(fā)的新方法或能幫助理解扮演轉(zhuǎn)錄抑制子的其它致癌蛋白的最初影響，從而有望幫助開發(fā)出靶向作用特殊機(jī)制的新型療法。

綜上，本文研究結(jié)果深入分析了一種由致癌轉(zhuǎn)錄因子所誘導(dǎo)的標(biāo)貫基因組和拓?fù)鋵W(xué)重編程的全面機(jī)制，同時(shí)還闡明了這種拓?fù)浼軜?gòu)如何被用來識別癌癥惡性轉(zhuǎn)變的新型驅(qū)動(dòng)力，本文研究結(jié)果或?yàn)殚_發(fā)新型藥物來在癌癥形成的最早期階段增強(qiáng)該基因的表達(dá)提供新的思路，同時(shí)在疾病得到有效控制之前就將其有效攔截。

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