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癌癥免疫療法，包括免疫檢查點(diǎn)阻斷和CAR-T療法，已被廣泛應(yīng)用于多種癌癥，然而乳腺癌對(duì)免疫治療的臨床反應(yīng)相當(dāng)差，特別是當(dāng)腫瘤缺乏腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(TIL)時(shí)，無法激發(fā)抗腫瘤免疫。因此，尋找合適的靶點(diǎn)來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，將為提高抗腫瘤免疫活性提供新的途徑。

近日，大連醫(yī)科大學(xué)的研究者們?cè)贑ell Death & Differentiation雜志上發(fā)表了題為“Loss of RBMS1 promotes anti-tumor immunity through enabling PD-L1 checkpoint blockade in triple-negative breast cancer”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)通過靶向免疫抑制的RBMS1提供了一種新的針對(duì)三陰性乳腺癌(TNBC)的免疫治療策略。

通過系統(tǒng)的shRNA介導(dǎo)的篩選，研究者發(fā)現(xiàn)RBMS1的缺失顯著降低了TNBC中程序性死亡配體1(PD-L1)的水平，RNA結(jié)合蛋白R(shí)BMS1在三陰性乳腺癌中普遍存在。

臨床上，乳腺癌患者RBMS1水平升高，且與PD-L1水平呈正相關(guān)，RBMS1消融刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。從機(jī)制上講，RBMS1調(diào)節(jié)新發(fā)現(xiàn)的PD-L1糖基轉(zhuǎn)移酶B4GALT1的mRNA穩(wěn)定性。RBMS1的缺失破壞了B4GALT1的mRNA的穩(wěn)定性，抑制了PD-L1的糖基化，促進(jìn)了PD-L1的泛素化和隨后的降解。重要的是，RBMS1缺失與CTLA4免疫檢查點(diǎn)阻斷或CAR-T治療相結(jié)合，在體外和體內(nèi)都增強(qiáng)了抗腫瘤T細(xì)胞免疫。總之，研究者報(bào)告了RBMS1消融通過抑制PD-L1糖基化來降低PD-L1水平，從而增強(qiáng)抗CTLA4和CAR-T免疫療法的療效。

綜上，本研究揭示了一種通過RNA結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)PD-L1水平的新的分子機(jī)制，該機(jī)制有可能通過將RBMS1缺失與CTLA4免疫檢查點(diǎn)阻斷或CAR-T治療相結(jié)合來開發(fā)針對(duì)人TNBC的聯(lián)合癌癥免疫療法。

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