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CAR-T細(xì)胞療法能增強(qiáng)患者的殺傷性T細(xì)胞來(lái)攻擊和消除癌癥，它對(duì)某些血癌的療效可高達(dá)90%，甚至能使一些患者得到長(zhǎng)期緩解和治愈，但該療法會(huì)使大約50%的患者出現(xiàn)危險(xiǎn)的并發(fā)癥。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自以色列魏茨曼科學(xué)研究所、澳大利亞沃爾特-伊莉莎-霍爾醫(yī)學(xué)研究所、墨爾本大學(xué)和拉籌伯大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種潛在地減少CAR-T細(xì)胞療法的毒副作用的方法，這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)克服這種開創(chuàng)性療法的最大局限，他們通過(guò)對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了微調(diào)，使其活性足以消除癌癥，但又不至于強(qiáng)到產(chǎn)生毒副作用。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在eLife期刊上，論文標(biāo)題為“De novo-designed transmembrane domains tune engineered receptor functions”。

CAR-T細(xì)胞療法涉及從癌癥患者身上收集T細(xì)胞，并通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行重新設(shè)計(jì)來(lái)增強(qiáng)這些細(xì)胞的能力，然后將這些增強(qiáng)的T細(xì)胞放回患者體內(nèi)。這些經(jīng)過(guò)重新設(shè)計(jì)的T細(xì)胞在它們的表面產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白，該蛋白作為人工傳感蛋白，使T細(xì)胞能夠更有效地識(shí)別和結(jié)合癌細(xì)胞表面上的特定蛋白。雖然將這些超強(qiáng)的T細(xì)胞放入腫瘤負(fù)荷較高的患者體內(nèi)可以迅速消滅癌細(xì)胞，但它也因?yàn)槌掷m(xù)的毒性反應(yīng)而產(chǎn)生了可能有害的的細(xì)胞因子風(fēng)暴�！�

在這項(xiàng)新的研究中，研究者首次完全重新設(shè)計(jì)這種人工傳感蛋白（即CAR）的中間部分：跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain, TMD）。具體而言，他們開發(fā)出一種產(chǎn)生程序化膜蛋白（programmed membrane protein, proMP）---通過(guò)計(jì)算定義的和晶體學(xué)驗(yàn)證的界面進(jìn)行自我組裝的單通道α螺旋TMD---的從頭設(shè)計(jì)策略。他們用這些proMP將特定的低聚體相互作用編程到CAR中，并在小鼠初級(jí)T細(xì)胞中進(jìn)行表達(dá)，發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞的體外細(xì)胞因子釋放和體內(nèi)抗腫瘤活性都與CAR TMD編碼的低聚體狀態(tài)（從單體到四聚體）呈線性關(guān)系，相對(duì)于常用的CD28 TMD，所有利用程序化的CAR刺激T細(xì)胞細(xì)胞因子釋放大大降低。

對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行微調(diào)的能力將極大地減少治療中出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的患者數(shù)量，這些副作用可能包括發(fā)燒、高血壓和呼吸困難。這種方法可能從根本上重新思考提供CAR-T細(xì)胞治療的方式，減少患者暴露于有害副作用的風(fēng)險(xiǎn)，這將使廣泛的癌癥患者在治療過(guò)程中更早地接受CAR-T細(xì)胞治療。這些作者希望他們的新方法可能用來(lái)根據(jù)接受免疫療法治療的患者在治療早期階段所需的效力水平進(jìn)行分流，并使該領(lǐng)域更接近于為許多不同的癌癥找到“黃金”治療窗口。

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