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近日，來自加州大學(xué)的研究者們在J. Exp. Med.雜志上發(fā)表了題為“Differential IL-12 signaling induces human natural killer cell activating receptor-mediated ligand-specific expansion”的文章，該研究發(fā)現(xiàn)表明，激活NK受體刺激促進了不同的IL-12信號，導(dǎo)致了人NK細胞的增殖，并建議采用在體內(nèi)提供IL-12信號的策略，用于以IL-2為基礎(chǔ)的特異性NK細胞治療。

IL-12是一種由p35(IL-12A)和p40(IL-12B)亞基組成的異二聚體促炎細胞因子，形成活性p70細胞因子。IL-12是由髓系細胞在病原體識別過程中分泌的，以建立T輔助1細胞反應(yīng)。IL-12受體由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2兩個受體鏈組成，通過STAT4信號誘導(dǎo)自然殺傷細胞和T細胞分泌干擾素γ。IL-12和IL-18聯(lián)合給藥可誘導(dǎo)NK細胞活化并導(dǎo)致致死性炎癥反應(yīng)，但IL-12促進腫瘤排斥反應(yīng)。然而，IL-12治療因治療窗口窄、半衰期短、毒性高而受到限制，限制了高濃度IL-12的臨床應(yīng)用，留下了創(chuàng)新的空間。

IL-12是一種重要的細胞因子，參與記憶或記憶樣NK細胞的產(chǎn)生。小鼠巨細胞病毒感染可觸發(fā)NK受體誘導(dǎo)的、配體特異性的IL-12依賴的NK細胞的增殖，但體外特異性IL-12刺激導(dǎo)致NK細胞的增殖和擴增尚未確定。在本研究中，研究者表明，IL-12單獨能夠維持人類原代NK細胞的存活，而不提供IL-2或IL-15，但不足以促進人類NK細胞的增殖。IL-12信號分析顯示STAT5磷酸化和微弱的mTOR激活，通過激活NK受體上調(diào)和交聯(lián)導(dǎo)致依賴STAT5、雷帕霉素敏感或轉(zhuǎn)化生長因子β敏感的NK細胞IL-12依賴的擴增，而不依賴IL-12受體上調(diào)而增強。延長IL-2培養(yǎng)時間并不影響IL-12依賴的配體特異性NK細胞的增殖。

總之，本研究已經(jīng)證明，低濃度的IL-12可以有效地在天然激活NK受體刺激的過程中介導(dǎo)人NK細胞的擴張，并促進人NK細胞的持久性，本研究的發(fā)現(xiàn)為IL-12信號在建立人類NK細胞配體特異性記憶樣特征中的作用提供了見解，并可能有助于實現(xiàn)IL-12和NK細胞用于癌癥免疫治療。

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