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彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤（Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，DIPG）是一種位于腦橋區(qū)域不易手術(shù)切除、無有效治療手段的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤。在大約80%的DIPG中，腫瘤發(fā)生的驅(qū)動因素來自組蛋白H3.1K27M和H3.3K27M突變，其中H3.3K27M突變病人預(yù)后最差，而H3.1K27M 突變病人有更長的生存期，兩個DIPG亞群有著不同的致病機理和臨床特征，所以分別研究這兩個DIPG亞群的致病機制和潛在的治療策略勢在必行。

骨形態(tài)發(fā)育蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP）信號通路會根據(jù)腫瘤細(xì)胞環(huán)境行使其抑制或促進(jìn)腫瘤的作用，造成BMP信號通路自激活的ACVR1突變與H3.1K27M突變共同促進(jìn)約20%的DIPG亞群腫瘤的發(fā)展，但BMP信號通路對占比60%的ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG亞群的影響仍是未知。

2022年8月1日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郗喬然課題組和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院張力偉課題組合作，在 Nature 子刊 Nature Cancer 上在線發(fā)表了題為：Context-dependent tumor-suppressive BMP signaling in diffuse intrinsic pontine glioma regulates stemness through epigenetic regulation of CXXC5 （BMP信號通路在彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤中的抑癌作用）的研究論文，研究團隊首次系統(tǒng)性地研究了BMP信號通路在ACVR1野生型，H3.3K27M突變型彌漫內(nèi)生型腦橋膠質(zhì)瘤中的抑癌作用，并找到了可以激活此DIPG亞群中BMP信號通路并可能作為治療DIPG的小分子藥物。

研究團隊從現(xiàn)有的對此DIPG亞群的轉(zhuǎn)錄組分析中發(fā)現(xiàn)相對于正常腦橋祖細(xì)胞及正常腦橋組織，這一亞群DIPG細(xì)胞和組織都具有一致性相對低的BMP信號通路活性。他們利用未經(jīng)放化療治療的病人來源的DIPG細(xì)胞系作為研究材料，通過生物信息學(xué)分析和實驗驗證相結(jié)合的方式，發(fā)現(xiàn)了ACVR1野生型，H3.3K27M突變型DIPG中高表達(dá)的BMP信號通路的拮抗因子CHRDL1是造成其中BMP信號通路異常下調(diào)的原因。高表達(dá)CHRDL1不僅和DIPG病人的不良預(yù)后正相關(guān)，而且實驗證明CHRDL1是DIPG的促癌因子，進(jìn)而，研究團隊展示了重新激活此DIPG亞群中BMP信號通路會通過SMADs發(fā)揮對DIPG體外和體內(nèi)生長的抑癌作用。

研究團隊通過轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳組分析探究了BMP信號通路在此DIPG亞群中發(fā)揮抑癌作用的分子機制：激活BMP信號通路驅(qū)使此DIPG亞群退出干細(xì)胞狀態(tài)，促進(jìn)細(xì)胞分化，引起細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。同時，研究團隊鑒定出BMP信號通路通過表觀遺傳調(diào)控下游靶基因CXXC5發(fā)揮抑癌作用。最后，通過藥物篩選的方法，研究團隊找到了可以激活此DIPG亞群中BMP信號通路并可能作為治療DIPG的小分子藥物——Dacinostat。

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