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一篇發(fā)表在國際雜志Science上題為“Lysosomal enzyme trafficking factor LYSET enables nutritional usage of extracellular proteins”的研究報告中，來自德國癌癥研究中心等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究，在遺傳篩選的基礎(chǔ)上，識別出了名為LYSET的蛋白或許能作為一種特殊通路的一部分，從而允許癌細(xì)胞進(jìn)行上述轉(zhuǎn)換。

氨基酸是蛋白質(zhì)的基本組件以及細(xì)胞生長和增殖所必需的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，理解細(xì)胞如何在不同環(huán)境中利用氨基酸是基礎(chǔ)生物學(xué)和癌癥研究的一個核心問題。腫瘤組織通常有著非常有限的血液供應(yīng)，而且為了在這種條件下生長，癌細(xì)胞就需要轉(zhuǎn)換其代謝活性，尤其是，其能從吸收血管運(yùn)輸?shù)酿B(yǎng)分轉(zhuǎn)換到利用替代營養(yǎng)物質(zhì)，比如，當(dāng)面臨饑餓時，癌細(xì)胞就會分解周圍的蛋白質(zhì)來作為食物來源，然而，促使癌細(xì)胞發(fā)生這種轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制在很大程度上仍然難以捉摸。

為了更好地理解支持癌癥營養(yǎng)轉(zhuǎn)換背后的分子機(jī)制，研究人員通過聯(lián)合研究，他們在嚴(yán)格受控的營養(yǎng)條件下建立了相關(guān)研究，從而來模擬氨基酸的饑餓狀況，因?yàn)檫@種現(xiàn)象在很多腫瘤中都會發(fā)生，隨后他們利用基因剪刀CRISPR-Cas9來破壞基因組中幾乎每個基因的表達(dá)，這就能使他們確定參與營養(yǎng)轉(zhuǎn)換的多個途徑。在這些基因中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個未定性的基因，該基因只有在癌細(xì)胞以胞外蛋白為食時才需要細(xì)胞生存，研究者將這一基因命名為LYSET（溶酶體酶運(yùn)輸因子，Lysosomal Enzyme Trafficking Factor），結(jié)果證明，其對于溶酶體的功能非常關(guān)鍵，溶酶體是一種小型細(xì)胞器，其能作為細(xì)胞的胃，讓蛋白質(zhì)在其中消化。

通過對LYSET進(jìn)一步研究后，研究者發(fā)現(xiàn)，該基因能扮演所謂的甘露糖-6-磷酸途徑的核心成分，該途徑是利用消化酶所填充的溶酶體所必需的，在缺乏LYSET的情況下，癌細(xì)胞的溶酶體中就會缺乏相應(yīng)的酶，且其不能再對蛋白質(zhì)進(jìn)行消化了。

隨后，研究人員轉(zhuǎn)向?qū)π∈竽Ｐ瓦M(jìn)行研究來理解LYSET在真實(shí)腫瘤中的功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LYSET的缺失會強(qiáng)烈影響多種類型癌癥中腫瘤的發(fā)育，而在正常營養(yǎng)狀況下，其耐受性較好。通過對LYSET的研究，研究者發(fā)現(xiàn)了一種代謝通路的核心成分，這種代謝通路能夠適應(yīng)不同的營養(yǎng)物質(zhì)，這是癌細(xì)胞在嚴(yán)酷的腫瘤微環(huán)境中生存和生長的關(guān)鍵能力。LYSET和甘露糖-6-磷酸通路原來對于癌細(xì)胞非常重要，因此其或許能作為一種分子切入點(diǎn)來幫助攻擊癌癥中的主要代謝瓶頸。

綜上，本文研究結(jié)果表明，LYSET代表了溶酶體酶運(yùn)輸途徑的一個核心組件，其還是遺傳性溶酶體儲存障礙發(fā)生的病理性機(jī)制的基礎(chǔ)，并可能會代表一種靶點(diǎn)來幫助抑制癌癥中的代謝適應(yīng)性。

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