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多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma multiforme，GBM）是一種惡性程度極高的腦部腫瘤。在正常生理?xiàng)l件下，GBM利用葡萄糖作為主要能量物質(zhì)來(lái)源支持腫瘤細(xì)胞的快速增殖，其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如果糖、氨基酸和脂肪酸等也可作為GBM的能量來(lái)源。流行病學(xué)研究表明，果糖的過量攝取與腫瘤惡性進(jìn)展密切相關(guān)。

10月16日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所李新建研究團(tuán)隊(duì)在《自然-通訊》（Nature Communications）上，在線發(fā)表了題為"ATF4-dependent fructolysis fuels growth of glioblastoma multiforme"的研究論文，該研究揭示了GBM在葡萄糖缺乏條件下激活細(xì)胞ISR，阻斷ISR誘導(dǎo)的果糖代謝能有效延緩GBM的進(jìn)展。

哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，果糖代謝通路與葡萄糖代謝通路的起始階段不同，GLUT5（由SLC2A5基因編碼）負(fù)責(zé)把果糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，在細(xì)胞中果糖被ketohexokinase磷酸化轉(zhuǎn)化成1-磷酸果糖，隨后aldolase B將一分子1-磷酸果糖裂解為一分子甘油醛和一分子磷酸二羥丙酮，兩者分別通過被triokinase磷酸化和異構(gòu)化轉(zhuǎn)化為3-磷酸甘油醛，進(jìn)入糖酵解代謝途徑。在哺乳動(dòng)物中，整合應(yīng)激反應(yīng)（Integrate Stress Response，ISR）分為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氨基酸缺乏應(yīng)激、病毒感染應(yīng)激和血紅素缺陷應(yīng)激，對(duì)應(yīng)激活四種蛋白激酶——PERK、GCN2、PKR和HRI。已有研究表明，這四種蛋白激酶可通過磷酸化蛋白翻譯起始因子eIF2α選擇性激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4的翻譯，隨后ATF4激活其下游靶基因的表達(dá)完成細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)程序。

通過針對(duì)ATF4染色質(zhì)免疫共沉淀的高通量測(cè)序（ATF4 ChIP-Seq），發(fā)現(xiàn)ATF4能夠結(jié)合在果糖代謝通路中的兩個(gè)關(guān)鍵蛋白（GLUT5和ALDOB）編碼基因的啟動(dòng)子區(qū)域并激活這兩個(gè)蛋白的表達(dá)，通過基因編輯破壞SLC2A5和ALDOB啟動(dòng)子區(qū)域與ATF4結(jié)合的DNA序列能有效抑制ISR誘導(dǎo)的果糖代謝。功能研究發(fā)現(xiàn)，從基因水平以及小分子抑制劑水平阻斷ISR誘導(dǎo)的果糖代謝能夠顯著抑制GBM以果糖（非葡萄糖）為供能物質(zhì)條件下的細(xì)胞增殖和克隆形成能力。在裸鼠移植瘤模型中，研究發(fā)現(xiàn)GBM組織中廣泛存在由葡萄糖缺乏導(dǎo)致的ISR，阻斷ISR誘導(dǎo)的果糖代謝能有效延緩GBM的進(jìn)展。上述研究提示果糖是GBM在葡萄糖缺乏條件下的替代供能營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以及GBM病人應(yīng)警惕高果糖飲食，因此，設(shè)計(jì)小分子藥物靶向果糖代謝是潛在的GBM治療手段。

ATF4介導(dǎo)的果糖代謝促進(jìn)膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展。在能量應(yīng)激（葡萄糖缺乏）條件下蛋白激酶GCN2和PERK通過磷酸化蛋白翻譯起始因子eIF2α選擇性激活轉(zhuǎn)錄因子ATF4的翻譯，ATF4結(jié)合在果糖代謝通路中的兩個(gè)關(guān)鍵基因SLC2A5和ALDOB的啟動(dòng)子區(qū)域并激活這兩個(gè)基因的表達(dá)誘導(dǎo)的果糖代謝，為葡萄糖缺乏的GBM細(xì)胞提供能量來(lái)源并維持腫瘤惡性進(jìn)展。

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