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| J HEPATOL：發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷潛在治療新靶點 | ||||||||||||||||||||||
| [ 來源：轉(zhuǎn)載自網(wǎng)絡(luò) 發(fā)布日期：2022-11-23 09:56:39 責(zé)任編輯： 瀏覽次 ] | ||||||||||||||||||||||
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肝臟是參與藥物代謝的主要器官，因此藥物性肝損傷(DILI)是最常見的嚴重藥物不良反應(yīng)，亦是導(dǎo)致急性肝衰竭的首要原因，隨著抗腫瘤藥物、抗生素及中成藥等的新藥研發(fā)速度大幅推進，我國DILI疾病負擔(dān)逐年增加，且明顯高于其他國家。因此，闡明DILI核心發(fā)病機制，以尋找關(guān)鍵藥物干預(yù)靶點具有重要的臨床意義。 2022年11月8日，同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院消化內(nèi)科楊長青教授團隊在國際期刊Journal of Hepatology（IF 30.083）以O(shè)riginal Article形式在線發(fā)表了題為“Hepatocyte-specific Mas activation enhances lipophagy and fatty acid oxidation to protect against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice”的論文，揭示了Mas信號在藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury, DILI）進程中的關(guān)鍵地位及核心機制，為藥物干預(yù)新靶點的開發(fā)提供了重要的數(shù)據(jù)支持。
Mas是在人和小鼠的多種組織內(nèi)廣泛表達的G蛋白偶聯(lián)受體（本身具備作為理想的藥物干預(yù)靶點的屬性），其天然配體是具有負向調(diào)控作用的血管緊張素（1-7）。因此，在理論上，激活Mas可能具有改善脂質(zhì)代謝紊亂、抗炎、抗氧化等多重有益效應(yīng)。Mas可能是DILI的潛在藥物干預(yù)靶點，于是對DILI患者肝臟局部Mas的表達進行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DILI患者肝內(nèi)Mas的表達顯著上調(diào)，經(jīng)過一系列的體內(nèi)外實驗探索、驗證，研究人員最終得出結(jié)論：DILI進程中，肝臟局部Mas的上調(diào)表達，是機體固有的一種保護性反饋，但其強度尚不足以完全對抗肝損傷。 研究者們通過多組學(xué)聯(lián)合應(yīng)用分析、體內(nèi)外實驗相結(jié)合嚴密論證的方法，證實了在AILI進程中，敲除Mas可導(dǎo)致脂噬和FAO嚴重受損，而激活Mas則可恢復(fù)脂噬和FAO；此外，AKT-FOXO1是調(diào)控上述效應(yīng)通路的關(guān)鍵分子機制軸。以上數(shù)據(jù)為基于Mas開發(fā)全新的DILI藥物干預(yù)靶點，提供了重要的理論基礎(chǔ)。 鄭重聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息之目的，如作者信息標(biāo)記有誤，請第一時間聯(lián)系我們修改或刪除。 | ||||||||||||||||||||||
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