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近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Journal of Clinical Investigation上題為“Blockade of the immunosuppressive KIR2DL5/PVR pathway elicits potent human NK cell–mediated antitumor immunity”的研究報(bào)告中，來(lái)自阿爾伯特-愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了KIR2DL5所介導(dǎo)的NK細(xì)胞免疫逃逸的功能性機(jī)制，阻斷KIR2DL5/PVR軸或許有望增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)療法的療效。

免疫細(xì)胞表面布滿了名為檢查點(diǎn)蛋白的受體，其能防止免疫細(xì)胞偏離其通常的靶點(diǎn)（病原體感染細(xì)胞和癌細(xì)胞）,當(dāng)免疫細(xì)胞上的檢查點(diǎn)受體與機(jī)體自身正常細(xì)胞所表達(dá)的蛋白相結(jié)合時(shí)，這種相互作用就會(huì)對(duì)可能的免疫細(xì)胞攻擊進(jìn)行制動(dòng)，然而大多數(shù)類型的癌細(xì)胞都會(huì)表達(dá)結(jié)合檢查點(diǎn)蛋白的蛋白質(zhì)，從而就會(huì)誘騙免疫細(xì)胞讓其停止下來(lái)不再攻擊腫瘤。免疫檢查點(diǎn)抑制劑就是一種單克隆抗體，其能通過(guò)阻斷腫瘤蛋白或與腫瘤蛋白相結(jié)合的免疫細(xì)胞受體，從而來(lái)縮短免疫細(xì)胞/癌細(xì)胞之間的相互作用，由于沒(méi)有制動(dòng)器來(lái)阻礙這一過(guò)程，免疫細(xì)胞就能攻擊并破壞癌細(xì)胞了。

與T細(xì)胞一樣，NK細(xì)胞在消除不需要的細(xì)胞方面扮演著重要角色，一種名為PVR的癌細(xì)胞蛋白很快就引起了他們的注意，于是研究人員就意識(shí)到，PVR或許能作為一種重要的蛋白質(zhì)，被人類癌癥用來(lái)阻礙免疫系統(tǒng)的攻擊作用。PVR蛋白在正常組織通常不存在或含量很少，但在多種腫瘤中卻豐度較高，包括結(jié)直腸癌、卵巢癌和肺癌等。此外，PVRs似乎還能通過(guò)結(jié)合名為TIGIT的檢查點(diǎn)蛋白來(lái)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，這或許就會(huì)促使科學(xué)家們通過(guò)利用抵御TIGIT的單克隆抗體來(lái)中斷TIGIT/PVR通路，但多項(xiàng)臨床研究最近發(fā)現(xiàn)并不能改善癌癥患者的預(yù)后。

與此同時(shí)，癌細(xì)胞蛋白PVR被發(fā)現(xiàn)在NK細(xì)胞上還有另一個(gè)結(jié)合伙伴—KIR2DL5，于是研究人員假設(shè)，PVR并不是通過(guò)結(jié)合TIGIT，而是通過(guò)結(jié)合最近識(shí)別的KIR2DL5分子來(lái)抑制NK細(xì)胞的活性，為了找到答案，研究人員合成了一種能靶向作用KIR2DL5的單克隆抗體，并利用抗體進(jìn)行了體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。KIR2DL5或許是人類NK細(xì)胞表面一種普遍存在的檢查點(diǎn)受體，而PVR癌癥蛋白則能利用該受體來(lái)抑制機(jī)體的免疫攻擊。

在對(duì)攜帶多種人類癌癥的人源化動(dòng)物模型進(jìn)行相關(guān)的研究后，研究者表示，能針對(duì)KIR2DL5的單克隆抗體或能通過(guò)阻斷KIR2DL5/PVR途徑，來(lái)促使NK細(xì)胞大力攻擊并縮小人類腫瘤，從而延長(zhǎng)動(dòng)物的生存期；這些臨床前的研究提示靶向作用KIR2DL5/PVR途徑或許就是一種有效的免疫療法。

綜上，本文研究結(jié)果揭示了KIR2DL5所介導(dǎo)的NK細(xì)胞免疫逃逸的功能性機(jī)制，并證明了阻斷KIR2DL5/PVR軸或許能作為治療人類癌癥的療法，同時(shí)研究人員還闡明了抗TIGIT療法臨床失敗背后的原因及其分子機(jī)制。

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