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近日，來(lái)自安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究者們?cè)赗edox Biology雜志上發(fā)表了題為“Increased ATF2 expression predicts poor prognosis and inhibits sorafenib-induced ferroptosis in gastric cancer”的文章，該研究揭示了索拉非尼誘導(dǎo)胃癌(GC)中鐵死亡的新機(jī)制。

索拉非尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，在包括胃癌(GC)在內(nèi)的多種癌癥中作為鐵死亡誘導(dǎo)劑具有重要的抗腫瘤作用，然而，索拉非尼作為鐵死亡誘導(dǎo)劑的地位最近受到了質(zhì)疑。

研究者觀察到，在索拉非尼誘導(dǎo)的GC細(xì)胞鐵死亡過(guò)程中，ATF2被激活，ATF2基因敲除促進(jìn)了索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡，而ATF2過(guò)表達(dá)則在GC細(xì)胞中顯示相反的結(jié)果，利用CHIP-Seq和RNA-Seq，研究者確定了HSPH1為ATF2的靶標(biāo)，并通過(guò)CHIP-qPCR分析進(jìn)一步驗(yàn)證了其有效性。HSPH1可與半胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC7A11相互作用，提高其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，HSPH1的敲除部分逆轉(zhuǎn)了ATF2過(guò)表達(dá)對(duì)索拉非尼誘導(dǎo)的GC細(xì)胞鐵死亡的影響。另外，異種移植瘤模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ATF2基因敲除可有效增強(qiáng)體內(nèi)索拉非尼的敏感性。因此，ATF2和HSPH1與腫瘤細(xì)胞的化療耐藥密切相關(guān)，HSPH1功能缺失突變使結(jié)直腸癌細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑和5-氟尿嘧啶的增敏作用顯著增強(qiáng)，在黑色素瘤中atf2抑制干擾素β1的轉(zhuǎn)錄并促進(jìn)對(duì)化療的抵抗。

綜上，本研究數(shù)據(jù)顯示，ATF2在胃癌組織中顯著上調(diào)，沉默ATF2可顯著抑制GC細(xì)胞的惡性表型，ATF2抑制顯著促進(jìn)了索拉非尼誘導(dǎo)的鐵死亡，進(jìn)而增強(qiáng)了索拉非尼在體內(nèi)外對(duì)GC細(xì)胞的抗癌作用。因此，本研究可能為克服索拉非尼耐藥性提供一個(gè)新的視角。

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