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近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Translational Medicine上題為“Targeting de novo lipid synthesis induces lipotoxicity and impairs DNA damage repair in glioblastoma mouse models”的研究報(bào)告中，來(lái)自麻省總醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，一種抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD，stearoyl CoA Desaturase 1）的藥物就能減緩腫瘤的生長(zhǎng)，并增加膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)抗癌療法的敏感性，相關(guān)研究結(jié)果有望幫助開(kāi)發(fā)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的新型療法。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種高度侵襲性和致死性的腦瘤，其對(duì)傳統(tǒng)的療法具有一定的耐受性，因此研究人員一直在研究來(lái)尋找膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的特征，旨在尋找有希望的藥物靶點(diǎn)，其中一個(gè)特征就是細(xì)胞依賴的所謂的新型脂質(zhì)合成機(jī)制，或者將碳水化合物轉(zhuǎn)化成為脂肪，從而支持細(xì)胞的能量需求。

在脂質(zhì)從頭合成的一個(gè)步驟中，SCD能將飽和脂肪酸轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸，此前研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞依賴SCD的激活以及單不飽和脂肪酸的可用性。這項(xiàng)研究中，研究人員檢測(cè)了名為YTX-7739的SCD抑制劑的抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的潛能，該抑制劑能跨越血腦屏障，目前正在I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估其是否能作為一種口服藥物來(lái)治療帕金森疾病患者。

研究人員發(fā)現(xiàn)，YTX-7739對(duì)患者機(jī)體衍生的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞具有一定的毒性，通過(guò)阻斷SCD，細(xì)胞就會(huì)積累很多飽和脂肪酸，這一過(guò)程被稱之為脂肪毒性（lipotoxicity），此外，當(dāng)給與患有腫瘤的小鼠時(shí)，YTX-7739還能抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中參與脂肪酸代謝的過(guò)程，并增加細(xì)胞對(duì)常規(guī)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療療法的敏感性。當(dāng)研究人員分析YTX-7739對(duì)腫瘤細(xì)胞作用效應(yīng)背后的詳細(xì)分子機(jī)制時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，MEK/ERK信號(hào)通路會(huì)使得膠質(zhì)母細(xì)胞瘤更易于受到Y(jié)TX-7739的影響，而AMPK信號(hào)通路則能發(fā)揮保護(hù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的作用，并能使其在YTX-7739存在時(shí)所出現(xiàn)的脂質(zhì)合成損失時(shí)產(chǎn)生一定的耐受性。

基于當(dāng)前研究結(jié)果，在腫瘤活檢組織中能檢測(cè)到的MEK/ERK和AMPK活性或許能作為預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物來(lái)幫助指導(dǎo)患者的選擇以及對(duì)患者進(jìn)行分層研究治療。換句話說(shuō)，機(jī)體腫瘤中表現(xiàn)出強(qiáng)大MEK/ERK活性的患者或許能從諸如YTX-7739等療法中獲益，而腫瘤中表現(xiàn)出較高AMPK活性的患者或許并不會(huì)因這種療法而獲益，這一研究發(fā)現(xiàn)或能幫助調(diào)整療法模式從而使得患者的治療效果最大化。一些廣泛使用的藥物，即抗炎性制劑水楊酸鹽或抗糖尿病化合物二甲雙胍都是AMPK潛在的激活劑，其不利于YTX-7739或新型脂質(zhì)合成靶向性療法的療效。

綜上，本文研究結(jié)果中，研究人員揭示出了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞中代謝可塑性的一種新型機(jī)制，同時(shí)提供了一種特殊框架來(lái)合理性地整合解除脂質(zhì)合成管制的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤靶向性療法。

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